Frataxin

Das kodierende FXN-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 9 (Genlokus 9q21.11). Bei der autosomal-rezessiv vererbten Friedreich-Ataxie liegt meist eine GAA-Triplettexpansion im ersten Intron vor. Folge ist ein transkripitionelles Gen-Silencing, aus dem eine stark reduzierte Frataxin-Expression resultiert (5–30 % der Norm).

Frataxin ist eine lösliche, mitochondriale Matrix-assoziierte Proteinstruktur ohne Transmembrandomänen. In gesunden Zellen ist es bevorzugt an den Mitochondriencristae angereichert. Dort liegen auch die Komplexe der Atmungskette und der Fe-S-Cluster-Biosynthese.

Frataxin stimuliert die Schwefelübertragung und beschleunigt die Sulfidproduktion in der Biogenese von Fe-S-Clustern. Diese sind an der mitochondrialen Atmungskette beteiligt. Zudem interagiert es direkt mit den Komplexen I, II und III der Atmungskette. Es ist essenziell für die effiziente ATP-Produktion in Mitochondrien und spielt daher insbesondere in energieintensiven Geweben (Nervenzellen, Herzmuskel) eine wichtige Rolle.

Bei der Friedreich-Ataxie führt der Mangel an Frataxin zu mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress, verringerter ATP-Produktion und Energieversorgungsdefiziten. Insbesondere die Reduktion von Fe-S-Clustern in Komplex I der Atmungskette resultiert in einer gestörten Elektronenübertragung und Energieproduktion. Betroffene Organsysteme sind vor allem Herz, Pankreas, Rückenmark und dorsale Spinalganglien.

Diagnostik

• Molekulargenetische Analyse: Nachweis der GAA-Expansion oder anderer Mutationen im FXN-Gen
• Funktionelle Tests: Messung der mitochondrialen Atmungsaktivität und des Fe-S-Cluster-Status (z.B. mittels EPR-Spektroskopie).

Therapie

Bisher (2025) gibt es keine kausale Therapie des Frataxin-Mangels bei der Friedreich-Ataxie. Seit 2023 ist Omaveloxolon zugelassen. Es wirkt über den Nrf2-Signalweg ("nuclear factor erythroid- 2 related factor 2"), der an der Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt ist.

Weitere Strategien, wie die Steigerung der Frataxin-Expression, die Stabilisierung der mitochondrialen Komplexe oder der Ersatz durch Frataxin-ähnliche Proteine (z.B. Nqo15 aus Thermus thermophilus) sind Bestandteil aktueller Forschung.

• Doni et al: Human frataxin, the Friedreich ataxia deficient protein, interacts with mitochondrial respiratory chain. Cell Death Dis. 2023
• Keita et al.: Friedreich ataxia: clinical features and new developments, Neurodegener Dis Manag, 2022