Prader-Willi-Syndrom

Das PWS ist in etwa gleich häufig bei männlichem und weiblichem Geschlecht. Die Inzidenz wird auf ca. 1:15.000 bis 1:30.000 geschätzt.^[2][3]

Die für das PWS relevante Region 15q11-q13 unterliegt der genomischen Prägung. Mehrere hier lokalisierte Gene, darunter SNURF-SNRPN, MAGEL2, NDN sowie die snoRNA-Cluster SNORD115 und SNORD116, werden physiologisch nur vom väterlichen (paternalen) Allel exprimiert. Beim PWS fehlt diese paternale Genexpression.

Die molekulargenetischen Ursachen verteilen sich ungefähr wie folgt:^[4]

• 5–7-Mb-Deletion des paternalen Gens in 15q11-q13: etwa 70–75 %
• maternale uniparentale Disomie (UPD): etwa 25–30 %
• Imprintingdefekt ohne Deletion des Imprinting-Centers: etwa 0,9 %
• Deletion des PWS-Imprinting-Centers: etwa 0,1 %
• atypische Deletion des SNORD116-Clusters oder balancierte Translokation mit relevantem Bruchpunkt: sehr selten

Pathogene Varianten des paternalen MAGEL2-Allels verursachen das klinisch überlappende Schaaf-Yang-Syndrom, nicht das klassische Prader-Willi-Syndrom. Das Angelman-Syndrom betrifft dieselbe chromosomale Region, beruht jedoch auf dem Funktionsverlust des maternalen UBE3A-Allels.

Die klinische Ausprägung variiert interindividuell und verändert sich im Lebensverlauf.

Unmittelbar nach der Geburt zeigen sich typischerweise:

• verminderte fetale Bewegungen und teilweise fetale Wachstumsrestriktion
• ausgeprägte generalisierte Muskelhypotonie mit abgeschwächten Reflexen ("floppy infant")
• Trinkschwäche, ineffektives Saugen und Gedeihstörung, teilweise mit Bedarf einer Sondenernährung
• Hypogenitalismus, bei Jungen häufig Kryptorchismus
• Hypothermie und Hypoglykämie
• charakteristische Fazies, unter anderem schmale Stirn, "mandelförmige" Augen und dünne Oberlippe

Im weiteren Verlauf können weitere Merkmale hinzutreten:

• globale Entwicklungsverzögerung und meist leichte bis mäßige Intelligenzminderung
• Sprachentwicklungsstörung und verzögerte motorische Entwicklung
• Kleinwuchs, kleine Hände und Füße sowie verminderte Muskelmasse
• Gewichtszunahme zunächst auch ohne deutlich gesteigerten Appetit, später zunehmendes Interesse an Nahrung
• Hyperphagie mit fehlendem Sättigungsgefühl und ausgeprägtem Risiko einer exzessiven Adipositas
• Verhaltensauffälligkeiten wie Rigidität, Wutausbrüche, Zwangssymptome und Skin Picking
• häufig Schielen (Strabismus) und/oder Kurzsichtigkeit
• Skoliose, reduzierte Knochendichte (Osteoporose)
• Schlafstörungen
• reduzierte Schmerzempfindlichkeit

Der Ernährungsverlauf umfasst mehrere fließend ineinander übergehende Phasen. Auf die frühe Fütterstörung folgt häufig ab etwa dem 2. Lebensjahr eine Gewichtszunahme ohne wesentliche Appetitsteigerung. Eine deutliche Hyperphagie entwickelt sich meist erst später im Kindesalter.^[5]

Ohne konsequentes Gewichtsmanagement bestimmen Adipositas und ihre Folgeerkrankungen die Morbidität. Dazu zählen insbesondere Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankungen, respiratorische Komplikationen und das obstruktive Schlafapnoesyndrom. Zusätzlich können affektive oder psychotische Symptome auftreten. Endokrine Manifestationen umfassen unter anderem Wachstumshormonmangel, hypogonadotropen oder kombinierten Hypogonadismus und Hypothyreose.

Standardmethode ist die methylierungsspezifische MLPA (MS-MLPA) der betroffenen Genregion. Sie erfasst gleichzeitig das Methylierungsmuster und die Gendosis in 15q11-q13. Beim PWS zeigt sich eine Hypermethylierung, da ausschließlich maternale Prägung nachweisbar ist. Mit der Dosisanalyse können die häufigen Klasse-I- und Klasse-II-Deletionen sowie viele atypische und Imprinting-Center-Deletionen erkannt werden.^[4]Ein normales Methylierungsergebnis von etwa 50 % schließt ein klassisches PWS mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Bei anhaltendem klinischem Verdacht sollten PWS-ähnliche Differentialdiagnosen untersucht werden.

Alternativ ist eine methylierungsspezifische PCR möglich. Sie weist ein PWS-typisches Methylierungsmuster nach, unterscheidet jedoch nicht zwischen Deletion, uniparentaler Disomie und Imprintingdefekt. Außerhalb des untersuchten Methylierungsbereichs werden kleine Deletionen nicht zuverlässig erfasst.

Eine isolierte SNP-Array-Analyse ersetzt die Methylierungsanalyse nicht, da sie Imprintingdefekte nicht erkennt und eine heterodisome UPD ohne Elternproben übersehen kann.

Neben der molekularbiologischen Diagnostik muss ein regelmäßiges Screening auf mögliche Komorbiditäten erfolgen.

Die genaue molekulargenetische Ursache ist für die Abschätzung des Wiederholungsrisikos erforderlich. Ist bei einem PWS-typischen Methylierungsbefund keine Deletion nachweisbar, erfolgt eine Mikrosatellitenanalyse mit DNA des Patienten und beider Eltern. So lässt sich eine maternale UDP von einem Imprintingdefekt unterscheiden.

Bei nachgewiesener UPD(15) ist bei Patient und Eltern eine Chromosomenanalyse zum Ausschluss einer prädisponierenden Robertson-Translokation sinnvoll. Im Fall einer Klasse-I- oder Klasse-II-Deletion wird eine FISH-Analyse beim Patienten und beim Vater durchgeführt. Bei einer Imprinting-Center-Deletion wird dem Vater und gegebenenfalls weiteren Familienangehörigen eine gezielte Untersuchung angeboten.^[4]

Eine kausale Therapie steht derzeit (2026) nicht zur Verfügung. Die Therapie erfolgt symptomatisch und ist multidisziplinär ausgerichtet. Zentrale Bestandteile sind:

• strukturierte, energiereduzierte Diät mit gesicherter Lebensmittelumgebung
• regelmäßige körperliche Aktivität
• frühzeitige Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und heilpädagogische Förderung
• rekombinantes Wachstumshormon zur Verbesserung von Längenwachstum und Körperzusammensetzung nach fachärztlicher Indikationsstellung und unter Kontrolle insbesondere von Glukosestoffwechsel, IGF-1 und Atmung^[6]
• individuell angepasste Substitution von Sexualhormonen bei Hypogonadismus sowie Behandlung weiterer endokriner Störungen (Schilddrüsenhormone)
• Therapie von Skoliose, Osteoporose und metabolischen Folgeerkrankungen
• verhaltenstherapeutische, psychiatrische und psychosoziale Unterstützung

Diazoxidcholin ist in den USA seit 2025 zur Behandlung der Hyperphagie bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren zugelassen.^[7] Eine Anwendung beim PWS richtet sich nach dem jeweiligen nationalen Zulassungsstatus und erfordert unter anderem die Überwachung von Glukosestoffwechsel, Ödemen und weiteren möglichen Nebenwirkungen.

Frühe Diagnose, kontrollierter Zugang zu Nahrung, Wachstumshormontherapie und konsequente multidisziplinäre Betreuung verbessern Körperzusammensetzung, Entwicklung und Lebensqualität. Die Prognose wird vor allem durch Adipositas, respiratorische und kardiometabolische Komplikationen sowie psychische Erkrankungen bestimmt.