NDC80-Komplex
Trainier deine Lernmuskeln!
Mit Flash Cards, Quiz und mehr
LoslegenSynonyme: Ndc80-Komplex, Hec1-Komplex
Englisch: NDC80 complex, Ndc80 complex
Definition
Der NDC80-Komplex ist ein Proteinkomplex aus vier Untereinheiten, der im äußeren Kinetochor die Verbindung zwischen Chromosom und Mikrotubuli des Spindelapparats herstellt. Er ist Teil des KMN-Netzwerks und für die korrekte Verteilung der Schwesterchromatiden während der Mitose unverzichtbar.[1]
Genetik
Die vier Untereinheiten werden beim Menschen von getrennten Genen auf verschiedenen Chromosomen kodiert:
- NDC80 auf Chromosom 18p11.32
- NUF2 auf Chromosom 1q23.3
- SPC24 auf Chromosom 19p13.2
- SPC25 auf Chromosom 2q31.1
Der Komplex ist evolutionär hoch konserviert und kommt von Hefen bis zum Menschen in allen Eukaryoten vor.
Biochemie
Der NDC80-Komplex ist ein Heterotetramer mit einer Länge von etwa 60 nm. Er hat eine hantelförmige Struktur: Zwei Untereinheiten bilden jeweils ein Dimer, die über einen langen, stäbchenförmigen Coiled-Coil-Abschnitt miteinander verbunden sind.[2]
| Dimer | Lage und Aufgabe |
|---|---|
| NDC80-Nuf2 | Zur Spindel gerichtetes Ende; bindet über globuläre Calponin-Homologie-Domänen (CH-Domänen) an Mikrotubuli |
| Spc24-Spc25 | Zum Chromosom gerichtetes Ende; verankert den Komplex über weitere Kinetochorproteine (u.a. CENP-C, CENP-T) am Zentromer |
NDC80 besitzt zusätzlich einen ungeordneten, positiv geladenen N-terminalen Abschnitt, den sogenannten Hec1-Schwanz. Er unterstützt die Bindung an die negativ geladene Oberfläche der Mikrotubuli und dient als Angriffspunkt regulatorischer Kinasen.[2]
Funktion
Der NDC80-Komplex ist die zentrale Mikrotubuli-Bindungsstelle des Kinetochors.[1] Er erfüllt in der Mitose drei wesentliche Aufgaben:
- Anheftung: Er verbindet die Kinetochoren der Chromosomen stabil mit den Mikrotubuli des Spindelapparats.[3]
- Kraftübertragung: Er bleibt auch an wachsenden und schrumpfenden Mikrotubuli-Enden gebunden und überträgt so die Zugkräfte, die die Chromosomen bewegen.
- Fehlerkorrektur: Er ermöglicht das Lösen falscher Anheftungen, bevor die Chromatiden getrennt werden.
Erst wenn alle Chromosomen korrekt angeheftet sind, wird der Spindelkontrollpunkt aufgehoben und die Anaphase eingeleitet. Der NDC80-Komplex ist auch an der Rekrutierung der Kontrollpunktproteine zum Kinetochor beteiligt. Fehler in diesem System können zu einer Fehlverteilung der Chromosomen (Aneuploidie) führen.
Klinik
Rolle bei Krebserkrankungen
NDC80 ist in zahlreichen soliden Tumoren im Vergleich zu gesundem Gewebe vermehrt exprimiert, u.a. beim Magen-, Mamma-, Leber- und Bronchialkarzinom.[4] Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass eine Überexpression die Chromosomeninstabilität fördert und zur Tumorprogression beitragen kann. Eine hohe Expression wird daher als möglicher prognostischer Marker untersucht.
Therapeutisches Potenzial
Wegen seiner Schlüsselrolle in der Zellteilung gilt der NDC80-Komplex als mögliches Ziel einer antineoplastischen Therapie. Der Wirkstoff T-1101 hemmt die Interaktion von NDC80 mit Nek2. Dadurch kommt es zu Fehlern in der Mitose und schließlich zum Zelltod der Tumorzellen.[5]
T-1101 wird in Phase-I-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen, therapierefraktären soliden Tumoren untersucht. Eine Zulassung liegt bislang (2026) nicht vor.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Cheeseman IM, Chappie JS, Wilson-Kubalek EM, Desai A. The conserved KMN network constitutes the core microtubule-binding site of the kinetochore. Cell. 2006;127(5):983-97.
- ↑ 2,0 2,1 Wimbish RT, DeLuca JG. Hec1/Ndc80 Tail Domain Function at the Kinetochore-Microtubule Interface. Front Cell Dev Biol. 2020;8:43.
- ↑ DeLuca JG, Dong Y, Hergert P, Strauss J, Hickey JM, Salmon ED, et al. Hec1 and Nuf2 are core components of the kinetochore outer plate essential for organizing microtubule attachment sites. Mol Biol Cell. 2005;16(2):519-31.
- ↑ Qu Y, Li J, Cai Q, Liu B. Hec1/Ndc80 is overexpressed in human gastric cancer and regulates cell growth. J Gastroenterol. 2014;49(3):408-18.
- ↑ Chuang SH, Lee YSE, Huang LYL, Chen CK, Lai CL, Lin YH, et al. Discovery of T-1101 tosylate as a first-in-class clinical candidate for Hec1/Nek2 inhibition in cancer therapy. Eur J Med Chem. 2020;191:112118.