Makrolakton

Makrolaktone zeichnen sich aus durch eine hohe Konformationsflexibilität mit vielen Rotationsfreiheitsgraden aus. Dadurch können die Moleküle verschiedene bioaktive Konformationen einnehmen. Häufig besitzen sie eine ausgeprägte Lipophilie und damit eine gute Membranpassage. Ihre Polarität kann durch zusätzliche Hydroxy-, Aminozucker- oder Amidgruppen stark variieren.

Die Hydrolyseempfindlichkeit der Lactonfunktion ist pH- und strukturabhängig. Viele Makrolide sind unter sauren Bedingungen instabil.

Makrolaktone umfassen mehrere pharmakologisch relevante Naturstoffklassen:

• Makrolidantibiotika
• Polyen-Antimykotika (z.B. Nystatin, Natamycin, Amphotericin B)
• makrolaktonische Immunsuppressiva (z.B. Tacrolimus und Everolimus)

Die molekularen Drug Targets der Makrolaktone sind vielfältig:

• Ribosomen: Bestimmte Makrolidantibiotika binden über strukturspezifische Seitenketten (z.B. Aminozucker wie Desosamin) an die 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und hemmen die Proteinbiosynthese.
• Cytochrom-P450 Enzym CYP3A4: Einige makrolaktonische Arzneistoffe (v.a. bestimmte Makrolide) wirken als Substrate oder Inhibitoren von CYP3A4, was zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führen kann.
• Calcineurin: Makrolaktonische Immunsuppressiva (z.B. Tacrolimus) bilden Komplexe mit Immunophilinen, die Calcineurin hemmen und dadurch die NFAT-abhängige T-Zell-Aktivierung und IL-2-Produktion unterdrücken; hierdurch wird die immunsuppresive Wirkung vermittelt.

• Ortiz et al., Macrolactin Antibiotics: Amazing Natural Products, Mini Rev Med Chem, 2020
• Reijnders et al., Immunomodulation by macrolides: therapeutic potential for critical care, Lancet Respir Med, 2020
• Kittendorf et al., Interrogating the molecular basis for multiple macrolactone ring formation by the pikromycin polyketide synthase, Chem Biol, 2007
• Macrolactonization, abgerufen am 02.02.2026