Killerzell-Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor

Die Nomenklatur der KIR-Rezeptoren folgt einem bestimmten Schema: „KIR“ steht für den Rezeptortyp, gefolgt von einer Zahlenkombination, welche die Anzahl der Ig-Domänen angibt (z.B. KIR2DL1 für einen KIR mit zwei Ig-Domänen und inhibitorischer Funktion). Ein „L“ oder „S“ am Ende der Bezeichnung kennzeichnet, ob der KIR lang (long, meist inhibitorisch) oder kurz (short, meist aktivierend) ist.

Der KIR-Genkomplex liegt auf dem Chromosom 19 am Genlokus 19q13.4 innerhalb des Leukozyten-Rezeptor Komplexes (LRC) und besteht aus 15–17 (Pseudo)Genen. Die Gene sind stark polymorph und tandemartig aufgebaut. Der Polymorphismus der KIR-Gene ist für die Diversität der KIR-Rezeptoren verantwortlich und beeinflusst die Immunantwort auf Infektionen und Tumoren.

Die KIR-Rezeptoren besitzen eine extrazelluläre Domäne, die mehrere Ig-like Domänen enthält (D1–D3), eine Transmembrandomäne und eine zytoplasmatische Domäne. Durch die Struktur der zytoplasmatischen Domäne wird entschieden, ob ein KIR aktivierend oder hemmend wirkt. Inhibierende KIRs besitzen Immunrezeptor-Tyrosin-basierte Inhibitionsmotive (ITIMs), die eine Dephosphorylierung bewirken. Aktivierende KIR sind an Adaptermoleküle mit Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Aktivierungsmotiven (ITAMs) gekoppelt, was zu einer Phosphorylierung und Aktivierung führt.

Die Funktion der KIRs basiert auf dem Ausgleich zwischen inhibitorischen und aktivierenden Signalen. Unter normalen Bedingungen interagiert ein KIR-Rezeptor auf der NK-Zelle mit einem MHC-I-Molekül (HLA-A, HLA-B, HLA-C) auf einer gesunden Zielzelle. Wenn das MHC-I-Molekül keine Infektion anzeigt, bleibt das Signal ausgeglichen, und die NK-Zelle bleibt inaktiv. Fehlt MHC-I aufgrund einer Virusinfektion oder einer malignen Transformation (z.B. „Missing-self“), wird das Gleichgewicht gestört, und die NK-Zelle wird aktiviert. Diese Aktivierung kann durch die Erkennung von stressinduzierenden Liganden auf der Zielzelle verstärkt werden, was als „Altered-self“ bezeichnet wird. Die Erkennung von „Missing-self“ und „Altered-self“ stellt sicher, dass infizierte oder entartete Zellen durch die NK-Zellen erkannt und eliminiert werden.

KIRs spielen eine wesentliche Rolle in der Immunantwort gegen chronische Virusinfektionen, Tumoren und Autoimmunerkrankungen:

• Virale Infektionen: Einige Viren, wie HIV, HBV, HCV und CMV, manipulieren die MHC-I-Expression auf infizierten Zellen, um der Erkennung durch CD8+ T-Zellen zu entkommen. KIRs können die Immunantwort auf diese Viren beeinflussen, indem sie die Aktivierung von NK-Zellen modulieren.
• Tumorerkrankungen: Tumorzellen unterdrücken oft die MHC-I-Expression, um der Immunüberwachung zu entgehen. KIRs sind an der Aktivierung von NK-Zellen und T-Lymphozyten beteiligt, die Tumorzellen erkennen und zerstören. Die gezielte Downregulation von HLA-I-Molekülen auf Tumorzellen kann deren Immunevasion erleichtern.
• Autoimmunerkrankungen: Bei Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Myasthenia gravis, Hashimoto-Thyreoiditis und Multipler Sklerose kann die Fehlregulation der KIR-HLA-Interaktion zur Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen beitragen. Hier spielt insbesondere die Interaktion von KIRs mit spezifischen HLA-C-Allelen eine Rolle.

Die Interaktion zwischen KIRs auf NK-Zellen und HLA-I-Molekülen auf Zielzellen beeinflusst das Ergebnis von Transplantationen, insbesondere bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) und soliden Organtransplantationen. Ein Mismatch zwischen KIRs des Spenders und HLA-I des Empfängers kann das Risiko einer Abstoßung und das Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-Risiko erhöhen, während es gleichzeitig die Graft-versus-Leukemia (GvL)-Effekte verstärken kann. Der GvL-Effekt ist besonders wichtig bei der Behandlung von Leukämien wie der akuten myeloischen Leukämie (AML), da er dazu beiträgt, Tumorzellen zu eliminieren, ohne das Risiko einer GvHD zu erhöhen.

• Gardiner. Killer cell immunoglobulin-like receptors on NK cells: the how, where and why. International Journal of Immunogenetics. 2007
• Marsh et al. Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) Nomenclature Report. Human Immunology. 64(6):648-654. 2003