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HLA-A

1 Definition

HLA-A ist eine Gruppe von HL-Antigenen, die durch HLA-A-Gene kodiert werden, die auf Chromosom 6 an Genlokus 6p21.3 liegen. HLA-A ist neben HLA-B und HLA-C einer der drei MHC-Klasse-I-Oberflächenrezeptoren.

2 Biochemie

HLA-A ist ein Heterodimer, das aus einer schweren α-Kette und einer kleineren β-Kette besteht. Die β-Kette ist ein invariantes β2-Mikroglobulin, das von der Genregion 15q22 kodiert wird. Die α-Kette wird vom HLA-A-Gen kodiert. Sie ist 365 Aminosäuren lang und wiegt etwa 41 kDa. Das Gen besitzt 8 Exons.

Exon Proteinsegment Funktion
1 Signalpeptid N-Terminus für die Bindung an das ER
2 α1-Domäne Bildung einer Mulde für die Peptidpräsentation
3 α2-Domäne s.o.
4 α3-Domäne s.o.
5 Transmembrandomäne Einbettung in der Zellmembran
6 Zytoplasmatischer Schwanz
7 Zytoplasmatischer Schwanz
8 nicht spezifiziert

Nachdem das HLA-A-Protein vollständig translatiert ist, wird es in seine endgültige Form gefaltet. Dieser Prozess wird durch das Chaperon Calnexin und das Enzym ERp57 unterstützt. Calnexin fixiert die α-Kette, während Erp57 Disulfidbindungen zwischen der α-Kette und dem β2-Mikroglobulin etabliert. Durch diese Bindungen ändert sich die Konformation so, dass eine Mulde für die Peptidpräsentation entsteht. Calnexin dissoziiert nun vom Proteinkomplex und wird durch ein weiteres Chaperon, Calreticulin, ersetzt. Zusammen bilden sie den so genannten Peptidladekomplex (PLC).

Währenddessen werden kontinuierlich Peptidfragmente durch das Transportprotein TAP in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) geladen. TAP bindet zusammen mit Tapasin an den Peptidladekomplex, der dann aus der α-Kette, dem β2-Mikroglobulin, ERp57, Calreticulin, TAP (mit dem Peptidfragment) und Tapasin besteht. Tapasin kommt dabei die Aufgabe zu, den gesamten Peptidladekomplex zu stabilisieren.

Nachdem der PLC vervollständigt ist, setzt TAP das Peptidfragment schließlich in das ER-Lumen frei. Die Nähe zur Peptidbindungsstelle des HLA-A ist dabei durch die dreidimensionale Struktur des PLC gewährleistet - dadurch steigt die Chance, das das Peptidframent die freie Mulde in der α-Kette findet. Neuere Untersuchungen (Stand 2018) deuten auf eine aktive Rolle von Tapasin in diesem Prozess hin.

Wenn das Peptid eine hohe Affinität zum MHC-Klasse-I-Komplex hat, bindet es an die α-Kette. Nach der Bindung lösen sich Calreticulin, ERp57, TAP und Tapasin vom Proteinkomplex, der dann nur noch aus der α-Kette, dem β2-Mikroglobulin und dem Peptidfragment besteht. Er ist aber nach wie vor in der ER-Membran verankert. Im weiteren wird das Membransegment mit dem MHC-Klasse-I-Komplex als Vesikel zum Golgi-Apparat transportiert und dort weiter prozessiert. Vom Golgi-Apparat aus wandert es per Vesikeltransport zur Zellmembran, wo das Vesikel fusioniert und den HLA-A-Komplex an seine endgültige Position, die Zelloberfläche, entlässt.

Die Primärstruktur, d.h. die Aminosäuresequenz der α-Kette besitzt einen großen interindividuellen Variantenreichtum. HLA-A zählt dabei zu den Genen mit der ausgeprägtesten Vielfalt. Es sind mehr als 2.400 unterschiedliche HLA-A-Allele bekannt, die mehr als 1.700 verschiedene aktive Proteine kodieren. Dieser genetische Polymorphismus ist eine der Ursachen für die Abstoßungsreaktion nach Transplantationen, da Spender und Empfänger - außer bei eineiigen Zwillingen - immer unterschiedliche HLA-A, -B oder -C-Antigene aufweisen.

3 Physiologie

MHC-Klasse-I-Rezeptoren wie HLA-A sind im Rahmen der Immunreaktion für die Antigenpräsentation kurzer Polypeptide verantwortlich. Diese Polypeptide sind typischerweise 7-11 Aminosäuren lang. Das HLA-Protein kann zwei Arten von Polypeptiden präsentieren:

  • reguläre Peptide, die erwartungsgemäß von der Zelle exprimiert werden oder
  • irreguläre Peptide, die fremder Natur sind

Unter normalen Bedingungen lesen zytotoxische T-Zellen, die im Blut patrolieren, die Peptide auf dem HLA-Rezeptor. Sie binden aber nur an irreguläre Peptide. Mit der Bindung wird eine komplexe Ereigniskaskade angestoßen, die zum Untergang der Zelle durch Apoptose führt. Auf diese Weise elimiert das Immunsystem Zellen, die von Viren infiziert oder maligne transformiert sind.

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Fachgebiete: Biochemie

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