Inosin-Triphosphat-Pyrophosphatase
Synonyme: ITPase, ITPA
Englisch: Inosine triphosphate pyrophosphatase
Definition
Das Enzym Inosin-Triphosphat-Pyrophosphatase, kurz ITPA, dephosphoryliert nicht-kanonische Nukleosidtriphosphate. Dadurch überwacht es den Nukleotidpool der Zelle und verhindert, dass modifizierte Basen in die DNA oder RNA eingebaut werden.[1]
Hintergrund
In der Zelle können nicht-kanonische Nukleosidtriphosphate durch oxidativen Stress, fehlerhafte Nukleotidbiosynthese oder als Zwischenprodukt des Nukleotidabbaus entstehen. Sie können teilweise in die DNA oder RNA eingebaut werden. In der DNA werden sie nicht immer durch Enzyme der DNA-Reparatur erkannt. Sie sind oft mutagen, da sie Basenpaarungen mit mehreren Nukleotiden eingehen können. Dies erfordert ein Enzym zur Kontrolle des Pool an freien Nukleotiden.[2]
Genetik
ITPA wird durch das Gen hITPA codiert, das sich beim Menschen auf Chromosom 20 am Genlokus 20p13 befindet und aus aus 12 Exons besteht.
Struktur
ITPA ist ein Homodimer. Es bildet zwei zentrale globuläre Lappen, an die das Substrat bindet. Die Bindungstasche enthält einige stark konservierte Aminosäurereste und ermöglicht so die Substratspezifität. Wie ITPA genau zwischen kanonischen und nicht-kanonischen Nukleotiden unterscheiden kann, ist bislang nicht geklärt (2018).
Biochemie
ITPA kann mehrere Substrate binden:
- Inosintriphosphat (ITP)
- 2-Deoxy-N-6-hydroxylaminopurintriposphat (dHAPTP)
- Xanthosin-5-triphosphat (XTP).
Das Enyzm unterscheidet nicht zwischen der Ribose- oder Desoxyribose-Form der Nukleotide. ITPA hydrolisiert Inosine-Triphosphat und Deoxyinosine-Tiphosphat zum ensprechenden Monophosphat-Nucleotid und Diphosphat. Die Nukleitode können dadurch nicht mehr in die DNA oder RNA eingebaut werden.
Expression
ITPA wurde in allen menschlichen Geweben gefunden, die höchste Expression findet aber wahrscheinlich in Herz, Leber, Schilddrüse und Thymus statt.
Medizinische Bedeutung
Tierexperimente haben gezeigt, dass ein kompletter Knockout von ITPA letal ist. Es wird geschätzt, dass ein Drittel der Menschheit Polymorphismen im ITPA-Gen trägt, die sich auf die Expression von ITPA auswirken. Die beobachteten Auswirkungen sind jedoch sehr unterschiedlich. Eine seltene Mutation kann beim Menschen zu einer frühen infantilen Enzephalopathie führen. Klinisch relevant ist der ITPA-Status, da er sich auf den Behandlungserfolg bei Hepatitis C oder einer Thiopurin-Therapie auswirken kann.[3]
Quellen
- ↑ Simone, P. D., Pavlov, Y. I. & Borgstahl, G. E. ITPA (inosine triphosphate pyrophosphatase): from surveillance of nucleotide pools to human disease and pharmacogenetics. Mutat Res 753, 131-146, doi:10.1016/j.mrrev.2013.08.001 (2013).
- ↑ Lin, S. et al.: Cloning, expression, and characterization of a human inosine triphosphate pyrophosphatase encoded by the itpa gene. J Biol Chem 276, 18695-18701, doi:10.1074/jbc.M011084200 (2001)
- ↑ Burgis, N. E. A disease spectrum for ITPA variation: advances in biochemical and clinical research. J Biomed Sci 23, 73, doi:10.1186/s12929-016-0291-y (2016).