Hydroxymethylbilan-Synthase

Die Hydroxymethylbilan-Synthase wird durch das HMBS-Gen auf Chromosom 11 am Genlokus 11q23.3 kodiert. Das Gen umfasst 15 Exons.^[1]

Das Protein besitzt eine Länge von 361 Aminosäuren. Durch alternatives Splicing entstehen zwei Isoformen. Eine Isoform der Hydroxymethylbilan-Synthase wird ausschließlich in Erythrozyten, die andere Isoform vorwiegend im Knochenmark, aber auch in anderen Geweben, exprimiert.

Katalysierte Reaktion

Die Hydroxymethylbilan-Synthase katalysiert als dritten Schritt der Hämsynthese die Polymerisation von vier Molekülen Porphobilinogen im Zytosol zur Bildung von Hydroxymethylbilan.

$${\displaystyle H_{2}0+4\;Porphobilinogen\rightarrow Hydroxymethylbilan+4\;NH_{4}^{+}}$$

Die Katalyse beginnt mit dem Aufbau des Dipyrromethan-Cofaktors durch das Apoenzym aus zwei Molekülen Porphobilinogen. Der kovalent gebundene Cofaktor fungiert als Primer, um den das Tetrapyrrolprodukt aufgebaut wird. Im letzten Schritt der Katalyse wird Hydroxymethylbilan freigesetzt, wobei der an die Holodesaminase gebundene Cofaktor intakt bleibt. Es werden insgesamt vier Moleküle Ammoniak abgespalten. ^[2]

Schematische Darstellung der Hämsynthese und der zugehörigen Enzymdefekte

Mutation des HMBS-Gens führen zu einer autosomal-dominant vererbten akuten intermittierenden Porphyrie.