Glutathionreduktase

Glutathionreduktase ist ein Homodimer, das aus zwei 52 kD schweren Monomeren zusammengesetzt ist, die aus 478 Aminosäureresiduen bestehen und jeweils 3 Domänen umfasssen. Dazu zählt eine NADPH-bindende Domäne, eine FAD-bindende Domäne und eine Dimerisierungs-Domäne.

Die von der Glutathionreduktase katalysierte Reaktion lautet:

• Glutathiondisulfid + NADPH -> 2 Glutathion-SH + NADP⁺

Sie läuft in folgenden Einzelschritten ab:

1. Bindung von NADPH an das oxidierte Enzym
2. Reduktion von FAD zum FADH^--Anion durch NADPH
3. Das reduzierte FADH^--Anion bildet ein Cys58-Cys63-Disulfid
4. Das oxidierte Glutathiondisulfid bindet an das reduzierte Enzym und formt ein gemischtes Disulfid mit Cys58. Dabei wird ein reduziertes Glutathion freigesetzt.
5. Cys63 attackiert das gemischte Disulfid an Cys58 und setzt ein weiteres reduziertes Glutathion frei.

Das für die Reaktion benötigte NADPH stammt aus dem Pentosephosphatweg.

Die Glutathionreduktase reguliert das Verhältnis von GSSG und GSH, das wichtig ist, um das oxidative Gleichgewicht der Körperzellen aufrechtzuerhalten. Glutathion wird dabei vor allem von den Erythrozyten als Schutz vor der Oxidation benötigt. Es kann Hydroxyl-Radikale, Singulett-Sauerstoff und verschiedene elektrophile Verbindungen neutralisieren. Darüber hinaus reduziert GSH die Glutathionperoxidase, die wiederum Wasserstoffperoxid im Zytosol entgiftet. Ferner regeneriert es Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E.

Die Glutathionreduktase stellt GSH für die Metabolisierung elektrophiler Xenobiotika zur Verfügung. Sie ist daher ein wichtiger Faktor für den Abbau von Arzneistoffen. Da die Glutathionreduktase von Einzellern und Menschen unterschiedlich gefaltet ist, stellt sie ein mögliches Drug target für die Behandlung der Malaria dar.

Beim sehr selten vorkommenden, erblichen Glutathionreduktase-Mangel liegt eine verminderte Aktivität des Enzyms vor, die zu einer hämolytischen Anämie führt.

Beim Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus) liegt ein ähnlicher Pathomechanimus vor. Hier führt der NADPH-Mangel zu einer Störung des GSSG/GSH-Verhältnisses, da weniger GSH gebildet werden kann. Das setzt die Zellen einem erhöhten oxidativen Stress aus, der ebenfalls zur Hämolyse führt.