Emicizumab

Bei humanisierten Antikörpern entspricht das Fc-Fragment dem der menschlichen Immunglobuline. Emicizumab hat ein Molekulargewicht von etwa 146 kDa und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in gentechnisch veränderten CHO-Zellen hergestellt.

Die Struktur und Aminosäuresequenz von Emicizumab unterscheidet sich von Faktor VIII. Daher induziert Emicizumab weder die Bildung von FVIII-Hemmkörpern, noch wird seine Wirkung durch die Hemmkörper eingeschränkt.

Emicizumab ist ein bispezifischer Antikörper, d.h. eine Seite bindet an den Gerinnungsfaktor IXa, die andere an den Gerinnungsfaktor X. Damit ahmt er die Funktion des Faktor VIIIa nach, der normalerweise in der Gerinnungskaskade die Umsetzung von Faktor X zu Faktor Xa durch Faktor IXa katalysiert. Emicizumab wird deshalb auch als Faktor VIII-Mimetikum bezeichnet.

Die Resorptionshalbwertszeit beträgt nach subkutaner Applikation etwa 1,7 Tage. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 4 Wochen.^[1]

Emicizumab wird angewendet als Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei:

• Patienten mit Antikörpern gegen Faktor VIII (sog. Hemmkörper) (siehe auch Hemmkörperhämophilie)
• Patienten ohne Antikörper gegen Faktor VIII mit schwerer Hämophilie A
• Patienten ohne Antikörper gegen Faktor VIII mit mittelschwerer Hämophilie A und schwerem Blutungsphänotyp

Es kann für alle Altersgruppen eingesetzt werden.

Injektionslösung zur subkutanen Injektion.

Die Dosierung richtet sich nach dem Gewicht des Patienten und teilt sich in zwei Stufen auf:

• Initialdosis in den ersten vier Wochen: einmal wöchentlich 3 mg/kgKG
• Erhaltungsdosis ab der fünften Woche: einmal wöchentlich 1,5 mg/kgKG oder alle zwei Wochen 3 mg/kgKG oder alle vier Wochen 6 mg/kgKG

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Arthralgien und Fieber.

Als schwerwiegende Risiken gelten thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und thromboembolische Ereignisse. Diese traten vor allem bei gleichzeitiger Gabe von aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (aPCC) in kumulativen Dosen von mehr als 100 E/kg/24 h über mindestens 24 Stunden zur Behandlung von Durchbruchblutungen auf.

Bei gleichzeitiger Anwendung von aPCC besteht ein erhöhtes Risiko für thrombotische Mikroangiopathie und Thromboembolien. Bypassing-Präparate sollten daher nur mit Vorsicht und in möglichst niedriger Dosierung eingesetzt werden.

Emicizumab beeinflusst zudem aPTT-basierte Gerinnungstests (Verkürzung der aPTT), sodass darauf beruhende Einzelfaktor- und Inhibitor-Bestimmungen falsche Ergebnisse liefern.

Emicizumab ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Im Rahmen der Anwendung von Emicizumab kann es wie bei anderen monoklonalen Antikörpern zu einer Bildung von neutralisierenden Antikörpern kommen, die zu einem Wirksamkeitsverlust führen. Bei Verdacht auf neutralisierende Anti-Emicizumab-Antikörper sollten andere Therapieoptionen in Erwägung gezogen werden.

Die gerinnungsdiagnostischen Methoden zur Messung der Faktor VIII-Konzentration zur Therapiekontrolle können bei Behandlung mit Emicizumab nicht eingesetzt werden. Diese Assays funktionieren im Prinzip wie die partielle Thromboplastinzeit (PTT), die durch Emicizumab beeinflusst wird. Inzwischen stehen abgewandelte Testprotokolle zur Verfügung, die auf Emicizumab kalibriert werden können.

Emicizumab wurde von der Firma Chugai entwickelt. In Deutschland wird es von Chugai und Roche vermarktet.

Das Medikament ist in der EU seit Februar 2018 zur Behandlung von Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren zugelassen. Seit März 2019 gilt die Zulassung auch für Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Inhibitoren. Im Januar 2023 wurde die EU-Zulassung auf Patienten mit mittelschwerer Hämophilie A (FVIII ≥ 1 % und ≤ 5 %) ohne Inhibitoren mit schwerem Blutungsphänotyp erweitert (Basis: HAVEN-6-Studie).

Emicizumab wurde mehrfach einer frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V unterzogen. In der ersten Bewertung (2018, Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren) sah der G-BA auf Basis der IQWiG-Auswertung einen nicht belegten Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.^[2] Auch für die 2023 zugelassene Population mit mittelschwerer Hämophilie A mit schwerem Blutungsphänotyp stellte der G-BA (Beschluss vom 17. August 2023) fest, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist, da keine geeigneten Daten vorgelegt wurden.^[3]

Die Jahrestherapiekosten wurden zur Markteinführung 2018 für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht auf rund 280.000 € (Listenpreis) geschätzt.

• Shima et al., Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A, N Engl J Med, 2016