Cholinacetyltransferase
Synonyme: ChAT, CAT
Englisch: choline acetyltransferase
Definition
Die Cholinacetyltransferase, kurz ChAT, ist ein Enzym aus der Gruppe der Transferasen, das für die Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin benötigt wird. Es überträgt eine Acetylgruppe von Acetyl-CoA auf Cholin.
Nomenklatur
Die Cholinacetyltransferase wird in Gruppe II der EC-Klassifikation eingeordnet und trägt die systematische Bezeichnung 2.3.1.6.
Genetik
Das CHAT-Gen wird auf Chromosom 10 an Genlokus 49.61 – 49.67 Mb kodiert.
Synthese
Die Synthese des Enzyms findet im rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) der Perikarya cholinerger Neuronen statt. Im Anschluss wird es durch axonalen Transport in präsynaptische Endigungen verlagert, wo es die Bildung des Acetylcholins aus Cholin katalysiert. Acetylcholin wiederum gelangt durch sekundär aktive Transportprozesse über einen vesikulären Acetylcholintransporter (VAChT) im Antiport mit Protonen in ein synaptisches Vesikel.
Struktur
Die Cholinacetyltransferase besitzt 2 Bindungstaschen. Die Bindungstasche für Cholin sitzt im inneren Molekülbereich, die Bindungstasche für Acetyl-CoA an der Oberfläche des Proteins. Die Interaktion mit Cholin erfolgt durch nichtkovalente Bindung zwischen dem positiv geladenen Stickstoffatom des Cholins und der Hydroxygruppe des Tyrosinrests an Position 552 sowie durch eine Wasserstoffbrückenbindung zwischen der Hydroxygruppe des Cholins und dem Histidinrest an Position 324.
Die Affinität der ChAT zu ihren Substraten Cholin und Acetyl-CoA ist als eher gering einzuordnen.
Vorkommen
Die ChAT findet man in cholinergen Neuronen, wo sie sowohl zytosolisch als auch membrangebunden vorkommt. Die zytosolische Form ist für 80 bis 90% der Enzymaktivität verantwortlich.
Isoformen
Es liegen zwei Isoformen von ChAT vor, die beide durch die gleiche DNA-Sequenz kodiert werden. Die erste Isoform, cChAT (c für "common"), kommt sowohl im ZNS, als auch im PNS vor. Die zweite Isoform, pChAT (p für "peripheral"), wird nur im PNS exprimiert. Sie entsteht durch Exon-Skipping im Rahmen der posttranskriptionalen Modifikation.
Klinik
Bei Patienten, die an Morbus Alzheimer leiden, liegt im Vergleich zu Nicht-Erkrankten eine verminderte Konzentration von ChAT und Acetylcholin im Neocortex und Hippocampus vor.
Mutationen des CHAT-Gens werden mit dem kongenitalen myasthenischen Syndrom (CMS) in Verbindung gebracht.