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Cdc6

Synonyme: Cdc18-Related Protein, P62(Cdc6)
Englisch: cell division cycle 6

1 Definition

Cdc6 (Cdc für "Cell division cycle") ist ein essentieller Regulator der Replikation in eukaryotischen Zellen. Es ist an der Bildung des präreplikativen Komplexes am Replikationsursprung beteiligt, der aus ORC, MCM, Cdt1 und Cdc6 besteht.

2 Genetik

Das kodierende Gen für Cdc6 befindet sich beim Menschen auf Chromosom 17 an Genlokus q21.2. Es besteht aus 13 Exons.

3 Biochemie

Cdc6 gehört zur Enzymsuperfamilie der AAA+-ATPasen. Diese sind an zahlreichen zellulären Prozessen beteiligt und haben als definierende Gemeinsamkeit die Struktur des aktiven Zentrums der ATPase. Es befindet sich in einem Spalt, der durch zwei Untereinheiten gebildet wird. Die Hydrolyse von ATP führt zu einer Konformationsänderung, wodurch mechanische Arbeit geleistet werden kann. Die Hydrolyse von ATP ist mit der Bindung des MCM-Komplexes an die DNA gekoppelt.

Studien in Saccharomyces cerevisiae haben gezeigt, dass Cdc6 möglicherweise auch die Spezifität der Bindung von ORC an den Replikationsursprung kontrolliert. Bindet ORC unspezifisch an eine andere Sequenz, führt die Hydrolyse von ATP durch Cdc6 sehr schnell zur Ablösung beider Proteine.

4 Funktion

Cdc6 ist ein essentieller Faktor für die Bildung des präreplikativen Komplexes. In konditionellen Knockout-Zellen, die Cdc6 nicht mehr exprimieren, kann dieser nicht mehr detektiert werden.

Zu Beginn der Replikation ist der Replikationsursprung durch ORC markiert und hat Cdc6 gebunden. Die Helikase MCM bindet jedoch nicht direkt, sondern wird durch das Beladungsprotein Cdt1 zum Chromatin gebracht. Cdt1 bindet an die C-terminale Region von Cdc6. Diese Interaktion ist wahrscheinlich der Auslöser der ATP-Hydrolyse durch Cdc6, wodurch MCM auf die DNA geladen wird. Einige Studienergebnisse deuten darauf hin, dass dies ähnlich wie bei der Beladung von PCNA durch ein Öffnen der ringförmigen Struktur von MCM geschieht.[1] Sowohl Cdc6 als auch Cdt1 lösen sich danach von der DNA.

5 Regulierung

Die Expression des Cdc6-Gens wird durch E2F/Retinoblastom-Transkriptionsfaktoren reguliert, die auch andere Proteine der S-Phase steuern.

Auf Proteinebene wird die Aktivität durch Cyclin-abhängige Kinasen kontrolliert. So wird Cdc6 nach der Initation der Replikation phosphoryliert und durch anschließende Ubiquitinierungen für den Abbau markiert. Die Aktivierung der Checkpointkinase CHK1, beispielsweise durch DNA-Schäden, führt außerdem zum Abbau von Cdc6, wodurch der Eintritt in die Mitose verhindert wird.[2]

6 Klinische Bedeutung

In zahlreichen malignen Tumoren konnte eine starke Cdc6 Überexpression gefunden werden, u.a. in NSCLC, Meningiomen und Mantelzelllymphomen. Das Cdc6-Gen wird daher auch als Protoonkogen charakterisiert. Die hohe Cdc6-Expression korreliert jedoch nicht zwangsläufig mit der Replikationsrate der Tumorzellen, sondern scheint vielmehr zu genereller genomischer Instabilität und vermehrtem replikativen Stress zu führen.[2]

7 Quellen

  1. Ofir Y, Sagee S, Guttmann-Raviv N, Pnueli L, Kassir Y. The Role and Regulation of the preRC Component Cdc6 in the Initiation of Premeiotic DNA Replication. Koshland D, ed. Molecular Biology of the Cell. 2004;15(5):2230-2242. doi:10.1091/mbc.E03-08-0617.
  2. 2,0 2,1 Borlado, L. R. & Mendez, J. CDC6: from DNA replication to cell cycle checkpoints and oncogenesis. Carcinogenesis 29, 237-243, doi:10.1093/carcin/bgm268 (2008).

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