Antagomir

miRNAs sind essenzielle Regulatoren der Genexpression. Ihre Fehlregulation ist an der Entstehung zahlreicher Krankheiten beteiligt, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Die Hemmung spezifischer miRNAs durch Antagomire kann daher pathologische Prozesse gezielt beeinflussen.

Antagomire sind chemisch modifizierte einzelsträngige RNA-Moleküle, die komplementär zur Ziel-miRNA sind. Ihre Eigenschaften umfassen:

• Phosphorothioat-Rückgrat: Erhöht die Stabilität gegenüber ihrem Abbau
• 2'-O-Methylierung: Verbessert die Affinität zur Ziel-miRNA und erhöht die Spezifität
• Cholesterin-Konjugation: Fördert die zelluläre Aufnahme und Gewebeverteilung
• Modifikation der Basenstruktur: Verhindert unspezifische Bindungen und reduziert Immunogenität

Antagomire wirken durch direkte Bindung an ihre Ziel-miRNA. Die Bindung blockiert die Fähigkeit der miRNA, an ihre komplementären Sequenzen der mRNA anzudocken, und hebt somit die Repression der mRNA-Translation oder den mRNA-Abbau auf. Dies führt zur Wiederherstellung der Expression von Genen, die durch die miRNA herunterreguliert wurden.

Antagomire sind derzeit (2024) Gegenstand der Forschung. Mögliche Anwendungsgebiete sind:

Onkologie

miR-21 ist bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert, darunter Brust-, Lungen- und Kolorektalkarzinome. Antagomire gegen miR-21 fördern die Expression von Tumorsuppressorgenen wie PTEN und können die Tumorprogression verhindern. miRNAs der Let-7-Familie inhibieren die Translation von RAS-Onkogenen, MYC und HMGA2. Entsprechende Antagomire haben potenziell onkogene Wirkungen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

miR-208 ist bei verschiedenen kardiomyopathischen Prozessen überexprimiert. Antagomire, die miR-208 hemmen, könnten die Herzfunktion verbessern und die kardiale Hypertrophie reduzieren. miR-34a ist mit Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz assoziiert, eine Hemmung durch Antagomire zeigt kardioprotektive Effekte.

Neurologische Erkrankungen

miR-132 ist bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer dysreguliert. Antagomire gegen miRNA-132 sind daher potenziell geeignet, neuroinflammatorische Prozesse zu hemmen und die neuronale Funktion zu verbessern. miR-9 ist mit Schizophrenie und neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert. Antagomire werden hier experimentell untersucht.

Stoffwechselstörungen

miR-122 ist kritisch für den Lipidstoffwechsel und bei Hepatitis C sowie nichtalkoholischer Fettlebererkrankung überexprimiert. Antagomire gegen miR-122 senken die Lipidspiegel und hemmen die Virusreplikation.

Mehrere Antagomire befinden sich in präklinischen und klinischen Studien:

• SPC3649 (Miravirsen): Ein Antagomir gegen miR-122, das zur Behandlung der Hepatitis C getestet wird.
• Anti-miR-21: Wird in frühen klinischen Studien bei Glioblastomen und anderen soliden Tumoren untersucht.