Alphavirus

• Bereich: Riboviria
  • Reich: Orthornavirae
    • Phylum: Kitrinoviricota
      • Klasse: Alsuviricetes
        • Ordnung: Martellivirales
          • Familie: Togaviridae
            • Gattung: Alphavirus

siehe Hauptartikel: Virustaxonomie

• Chikungunya-Virus
• Ross-River-Virus
• O'nyong-nyong-Virus
• Mayaro-Virus (geografisch New-World, klinisch arthritogen)
• Sindbis-Virus
• Barmah-Forest-Virus
• Semliki-Forest-Virus

• Östliches Pferdeenzephalitis-Virus (EEEV)
• Venezolanisches Pferdeenzephalitis-Virus (VEEV)
• Westliches Pferdeenzephalitis-Virus (WEEV)
• Everglades-Virus
• Highlands-J-Virus

Alphavirus-Virionen sind sphärische, umhüllte Partikel von etwa 70 nm Durchmesser mit ikosaedrischer T=4-Symmetrie. Das ikosaedrische Nukleokapsid wird von einer Lipiddoppelschicht umgeben, in die 80 trimere Glykoproteinspikes eingelagert sind, die jeweils aus drei E1-E2-Heterodimeren bestehen. Ein Matrixprotein fehlt.^[1]

Alphaviren sind weltweit verbreitet. In Europa treten nur selten Infektionen auf, wobei Reiseinfektionen durchaus vorkommen. Am weitesten verbreitet ist hier das Sindbis-Virus. New-World-Alphaviren wie das östliche und westliche Pferdeenzephalitis-Virus sind vorwiegend in Nord- und Südamerika endemisch.^[2]

Die Übertragung erfolgt durch blutsaugende Mücken der Gattungen Aedes, Culex und Culiseta, die das Virus durch einen Stich aufnehmen und bei einem weiteren Stich wieder abgeben. Wirbeltiere dienen als Reservoir, bei den enzephalitischen Alphaviren vor allem Vögel und Nagetiere. Pferde sind bei EEEV und WEEV in der Regel Fehlwirte (dead-end hosts). Lediglich bei epizootischem VEEV fungieren Equiden als amplifizierende Wirte.

Das Alphavirus-Genom ist eine einzelsträngige, lineare RNA positiver Polarität (Plusstrang-RNA) von etwa 11,5 kb Länge.^[1] Es kodiert für zwei Gruppen funktionell unterschiedlicher Proteine: vier nichtstrukturelle Proteine (NsP1–NsP4), die für die Genomreplikation essentiell sind, sowie strukturelle Proteine (Kapsid, die Hüllglykoproteine E3, E2, 6K und E1 sowie das durch ribosomales Frameshifting im 6K-Bereich entstehende TransFrame-Protein (TF)), die für die Virionmontage und Zellaufnahme erforderlich sind.

Alphaviren benutzen verschiedene zelluläre Oberflächenrezeptoren für die Virusaufnahme, darunter das Matrixummodellungs-assoziierte Protein 8 (MXRA8), der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor der Klasse A-Domäne-3 (LDLRAD3) und der Very-Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (VLDLR); dabei wird MXRA8 vor allem von arthritogenen Alphaviren, LDLRAD3 vom VEEV und VLDLR von mehreren enzephalitischen Alphaviren genutzt.^[1] Die virale Membranfusion wird durch die Oberflächenglykoproteinspikes (Trimere aus E1-E2-Heterodimeren) mediiert. Nach der rezeptor-vermittelten Endozytose fusioniert die virale Membran mit der endosomalen Membran in einem pH-abhängigen Prozess, wobei die E1-Fusionsproteine das virale Nukleokapsid in das Zytoplasma freisetzen.^[3]

Das Plusstrang-RNA-Genom dient unmittelbar als mRNA. Die Translation beginnt bei einem 5'-Kappe-abhängigen ribosomalen Scan und erzeugt einen Polyprotein-Precursor, der die vier nichtstrukturellen Proteine (NsP1–NsP4) enthält. NsP2 besitzt Protease-aktivität und katalysiert die proteolytische Prozessierung des Polyproteins in funktionsfähige Komponenten.^[4] Die reifen nichtstrukturellen Proteine assoziieren mit der Wirtszellmembran und bilden den viralen Replikationskomplex. Die eigentliche RNA-Synthese übernimmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP, NsP4). NsP2 besitzt neben der Protease-Aktivität zusätzlich Helikase-, NTPase- und RNA-Triphosphatase-Aktivität. NsP1 besitzt Guanyltransferase- und Guanin-7-Methyltransferase-Aktivitäten, die essentiell für die Synthese und Methylierung von viraler mRNA und subgenomischer RNA sind. NsP3 wirkt als Gerüstprotein mit Makrodomäne und moduliert die Wirtszellantwort.

Die virale RdRP synthetisiert einen komplementären RNA-Strang negativer Polarität (Minusstrang, antigenomisch), der als Matrize für die Synthese neuer positiver Genomstränge und subgenomischer mRNAs dient.^[3] Die Replikation findet in virusinduzierten membranösen Kompartimenten (Spherulen) statt – membranständigen Invaginationen, die zunächst an der Plasmamembran entstehen und später häufig an endosomalen bzw. lysosomalen Membranen lokalisiert werden. Diese Kompartimente schaffen eine isolierte Umgebung für die RNA-Synthese. Ein vollständiger Replikationszyklus verläuft rasch (im Bereich weniger Stunden).

Die Virusassemblierung erfolgt an der Plasmamembran durch einen Prozess, bei dem neue Nukleokapsid-Kerne (bestehend aus Kapsidprotein und viraler RNA) mit den bereits in der Plasmamembran verankerten E1-E2-Glykoproteinen assoziieren.^[3] Dieser Prozess wird Knospungsprozess genannt und wird durch die Interaktion zwischen dem Nukleokapsid und dem zytoplasmatischen Anteil des E2-Glykoproteins sowie durch laterale Interaktionen der Oberflächenglykoproteine angetrieben. Alphaviren besitzen kein Matrixprotein. Die neu zusammengesetzten Virionen, bedeckt mit einer Lipidhülle, werden durch Knospung von der Zelloberfläche freigesetzt.^[3] Dieser Freisetzungsprozess ist nicht notwendigerweise zytolytisch und erlaubt eine länger anhaltende Virussekretion aus infizierten Zellen.

Schematische Darstellung Replikationszyklus Alphavirus

Da die genauen Abläufe einer Alphavirus-Infektion beim Menschen nicht vollständig geklärt sind, orientiert man sich an tierexperimentellen Daten, unter der Annahme, dass sich Virämie und Erreichen der Organe bei beiden ähneln.

Der Eintritt in das ZNS erfolgt wahrscheinlich über mehrere Mechanismen, darunter eine Störung der Blut-Hirn-Schranke, die Infektion von Endothelzellen sowie, vor allem in Tiermodellen beschrieben, ein olfaktorischer Eintritt. Im ZNS befallen die Viren größtenteils Neuronen. In Gelenken führen die zytolytischen Eigenschaften zur typischen Klinik. Immunologische Reaktionen sind ebenfalls an der Pathogenese beteiligt.^[1]

Old-World-Alphaviren führen überwiegend zu Fieber, Exanthem und Arthralgien bzw. Arthritis, teils mit chronischem Verlauf; New-World-Alphaviren dagegen vorwiegend zu Enzephalitis.

Die Viren können mittels Virusisolierung (Zellkultur), RT-PCR sowie serologischer Verfahren (ELISA/EIA, Neutralisationstest) nachgewiesen werden. Die Diagnostik wird nur von wenigen spezialisierten Laboratorien durchgeführt.

Es existiert bislang (2026) keine spezifische antivirale Therapie. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Bei Verdacht auf Chikungunya wird in der Akutphase zunächst Paracetamol empfohlen. In Regionen mit gleichzeitigem Dengue-Vorkommen sollten NSAR und ASS erst nach Ausschluss einer Dengue-Koinfektion eingesetzt werden (Blutungsrisiko). Bei persistierenden Arthralgien bzw. der (post)chronischen Arthritis sind NSAR indiziert.

Neben der Expositionsprophylaxe (Repellents, Kleidung) stehen in Deutschland zwei von der STIKO empfohlene Impfstoffe gegen das Chikungunya-Virus zur Verfügung. Die STIKO-Empfehlung ist eine Indikationsimpfung für Personen ab 12 Jahren, die in ein Gebiet mit aktuellem Ausbruchsgeschehen reisen oder die einen längeren (> 4 Wochen) bzw. wiederholten Aufenthalt in einem Endemiegebiet planen und zusätzlich ein erhöhtes Risiko für Chronifizierung oder schweren Verlauf aufweisen (z.B. ab 60 Jahren oder bei schwerer internistischer Grunderkrankung); ebenso für beruflich Exponierte (z.B. in Laboratorien).^[5]

• Vimkunya^® (Bavarian Nordic): Totimpfstoff auf Basis virusähnlicher Partikel (VLP), EU-Zulassung ab 12 Jahren.^[6] Da VLP nicht replikationsfähig sind, kann er nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung auch bei Immundefizienz, in Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden. Die STIKO empfiehlt Vimkunya für alle Personen ab 12 Jahren und bevorzugt ihn bei Personen ab 60 Jahren sowie bei erhöhter Relevanz möglicher Nebenwirkungen.^[5]
• Ixchiq^® (Valneva): attenuierter Lebendimpfstoff (EU-Zulassung Juni 2024).^[7] Von der STIKO nur im Alter von 12–59 Jahren empfohlen; kontraindiziert bei Immundefizienz, in Schwangerschaft und Stillzeit. Hintergrund der Alterseinschränkung waren nach Marktzulassung gehäuft schwerwiegende, teils tödliche Ereignisse bei Personen ≥ 60 Jahren bzw. mit relevanten Grunderkrankungen; schwerwiegende Nebenwirkungen wie eine aseptische Meningitis wurden jedoch auch bei zuvor gesunden jungen Erwachsenen beobachtet.^[5] Obwohl die Europäische Kommission die zunächst verhängte Beschränkung für Personen ≥ 65 Jahre im September 2025 wieder aufhob, hält die STIKO angesichts unveränderter Datenlage bewusst an der strengeren Altersgrenze (bis einschließlich 59 Jahre) fest und empfiehlt für ältere Personen den Totimpfstoff Vimkunya.^[5] Laut Fachinformation wird die gleichzeitige Verabreichung von Ixchiq mit anderen Impfstoffen nicht empfohlen (unzureichende Datenlage zu Sicherheit und Immunogenität). Im Juni 2026 schränkte die EMA nach Abschluss der regulären Sicherheitsbewertung (PSUR) die Anwendung von Ixchiq zusätzlich auf Personen ab 12 Jahren mit hohem Chikungunya-Infektionsrisiko und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ein.^[8]

Beide Impfstoffe werden als Einzeldosis verabreicht. Die Notwendigkeit von Auffrischimpfungen ist derzeit (2026) nicht geklärt.^[5] Gegen die enzephalitischen New-World-Alphaviren existiert für den Menschen kein zugelassener Impfstoff.