Wee1

Synonym: mitosis inhibitor protein kinase
Englisch: Wee1

Definition

Wee1 ist eine Serin/Threonin-Kinase, die den Eintritt der Zelle in die Mitose durch Übertragung einer inhibitorischen Phosphatgruppe auf den CDK1/Cyclin-B-Komplex reguliert.

Genetik

Wee1 wird beim Menschen durch das gleichnamige Gen WEE1 kodiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 11 an Genlokus 11p15.4 und besteht aus 12 Exons.

Funktion

Der Eintritt der Zelle in die Mitose ist ein streng regulierter Prozess. Durch einen Checkpoint am Übergang der G2-Phase zur Mitose wird sichergestellt, dass die DNA ohne Schäden vollständig repliziert wurde und genügend Faktoren für eine erfolgreiche Zellteilung produziert wurden. Wee1 agiert hier als "Bremse" für den promitotischen CDK1/Cyclin-B-Komplex. Sobald sich dieser Komplex am Ende der S-Phase bildet, überträgt Wee1 eine Phosphatgruppe in das aktive Zentrum (Tyr-15).

Die Phosphatgruppe kann nur durch die Cdc25c-Phosphatase entfernt werden. Liegen jedoch noch Beschädigungen in der DNA vor (bei der DNA-Replikation können tausende DNA-Schäden auftreten), dann wird Cdc25c abgebaut und kann den CDK1/Cyclin-B-Komplex nicht aktivieren.

Regulation

CDK1 reguliert durch einen negativen Feedbackloop die Expression von Wee1.

Klinik

Krebszellen haben meist einen deregulierten G1-Phase/S-Phase-Übergang, was ihnen die unkontrollierte Proliferation ermöglicht. Dies führt jedoch dazu, dass die Zellen mit DNA-Läsionen die DNA-Replikation durchführen, da sie keine Zeit hatten, in der S-Phase die Beschädigungen zu reparieren. Sie sind daher besonders von einer Restaktivität des G2-Phase/Mitose-Checkpoints abhängig. Eine Strategie in der Chemotherapie ist es, diesen Kontrollpunkt durch spezifische Wee1-Inhibitoren (z.B. Adavosertib) zu deregulieren und die Krebszellen in die Apoptose zu treiben.

Wee1 wird in folgenden Krebsarten besonders stark exprimiert:

Quellen

Matheson, C. J., Backos, D. S. & Reigan, P. Targeting WEE1 Kinase in Cancer. Trends Pharmacol Sci 37, 872-881, doi:10.1016/j.tips.2016.06.006 (2016).
Do K, Doroshow JH, Kummar S. Wee1 kinase as a target for cancer therapy. Cell Cycle. 2013 Oct 1;12(19):3159-64. doi: 10.4161/cc.26062. Epub 2013 Aug 26. PubMed PMID: 24013427; PubMed Central PMCID: PMC3865011.
Ghelli Luserna Di Rorà, A., Beeharry, N., Imbrogno, E., Ferrari, A., Robustelli, V., Righi, S., … Martinelli, G. (2018). Targeting WEE1 to enhance conventional therapies for acute lymphoblastic leukemia. Journal of hematology & oncology, 11(1), 99. doi:10.1186/s13045-018-0641-1