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WRN-Helikase

Synonyme: Werner syndrome RecQ like helicase, RECQ3 RECQL2, RECQL3, WRN Exonuklease

1 Definition

Die WRN-Helikase, kurz WRN, ist eine Helikase mit zusätzlicher 3' zu 5' Exonukleasenfunktion, die eine wichtige Rolle für die genomische Integrität, DNA-Reparatur und Telomerstabilität spielt. Mutationen im WRN-Gen sind ursächlich für die Entwicklung des Werner-Syndroms.

2 Genetik

Das Gen für die WRN-Helikase befindet sich beim Menschen auf Chromosom 8 an Genlokus 8p12. Es besteht aus 37 Exons. WRN gehört zu der Unterfamilie der RecQ-Helikasen, die eine wichtige Funktion für die Genomstabilität besitzen. Beim Menschen sind fünf RecQ-Gene bekannt.

3 Struktur und Biochemie

Das WRN-Gen codiert für ein großes Protein mit einer Molekularen Masse von 162 kDa und besitzt mehrere funktionelle Domänen:

  • Am N-Terminus des Proteins befindet sich eine Nukleasendomäne, die 3' zu 5' Exonukleasen-Aktivität zeigt. Sie besteht aus drei konservierten Exonukleasenmotiven, die homolog zur Exonukleasendomäne der DNA-Polymerase I und RNase D sind.
  • An die Nukleasendomäne schließt sich die ATP-abhängige Helikasendomäne an.
  • Eine RQD-Domäne ist für die Interaktion mit der DNA verantwortlich.
  • Am C-Terminus befindet sich eine Domäne, die als "Helikase-RNase-D-C-terminal-Domäne" (HRDC) bezeichnet wird und an andere Proteine binden kann.[1] HRDC-Domänen finden sich bei vielen ReQ-Helikasen und können vermutlich ebenfalls mit der DNA interagieren.[2]

Die WRN-Helikase ist das einzige Mitglied der RecQ-Familie, das neben seiner Helikasendomäne noch eine Exonukleasendomäne besitzt. Sie kann an Stränge binden, die einen 5' Überhang besitzen. An "blunt ends" zeigt sie keine Aktivität.

Die Helikasendomäne ist darauf spezialisiert, ungewöhnliche DNA-Strukturen unter ATP-Verbrauch aufzutrennen. Dies können Zwischenprodukte der DNA-Reparatur sein (D-Loop, Holliday junctions), oder G-Quadruplexe, die an Telomeren häufig zu finden sind. Außerdem kann sie DNA:RNA Hybride auftrennen, RNA:RNA Duplexe jedoch nicht. Im Gegensatz zu anderen Helikasen, die oftmals tausende Basen entwinden können, kann WRN nur kurze DNA-Duplexe voneinander trennen (<50 bp).[3]

4 Funktion

4.1 Replikation

Zellen von Betroffenen des Werner-Syndroms besitzen sehr häufig blockierte Replikationsgabeln. Dies geschieht meist an Stellen im Genom, die durch ungewöhnliche DNA-Strukturen gekennzeichnet sind. In gesunden Zellen löst hier WRN die normale Helikase MCM ab und verhindert einen Zusammenbruch der Replikationsgabel.

5 DNA-Reparatur

Es konnte gezeigt werden, dass WRN auch an DNA-Doppelstrangbrüchen akkumuliert und mit zahlreichen Reparaturproteinen interagieren kann, u.a. mit p53, Ku70/Ku80, DNA-PK, Rad52, PCNA, MRN-Komplex, APE1 und RPA. Dies weist darauf hin, dass WRN sowohl bei der Reparatur durch die Nicht-homologe Endverknüpfung, als auch bei der homologen Rekombination ein Rolle spielt. Diese Interaktionen stimulieren oder inhibieren die katalytische Aktivität von WRN.[4]

6 Klinische Bedeutung

1996 wurde WRN als ursächliches Gen des Werner-Syndroms identifiziert. Mehr als 70 verschiedene Mutationen sind mit der Entstehung assoziiert. Die Mutationen führen unter anderem zu verkürzten Proteinen, Verlust der enzymatischen Funktion, Proteininstabilität oder fehlerhafter Lokalisation.[5]

7 Quellen

  1. Mason, L. S. C. a. P. A. The Role of WRN Helicase/Exonuclease in DNA Replication. The Mechanisms of DNA Replication. InTech (2013).
  2. Lessel, D., Oshima, J. & Kubisch, C. Werner syndrome. A prototypical form of segmental progeria.. Med Genet 24, 262-267, doi:10.1007/s11825-012-0360-x (2012).
  3. Brosh, R. M., Jr., Opresko, P. L. & Bohr, V. A. Enzymatic mechanism of the WRN helicase/nuclease. Methods Enzymol 409, 52-85, doi:10.1016/S0076-6879(05)09004-X (2006).
  4. Brosh, R. M., Jr., Opresko, P. L. & Bohr, V. A. Enzymatic mechanism of the WRN helicase/nuclease. Methods Enzymol 409, 52-85, doi:10.1016/S0076-6879(05)09004-X (2006).
  5. Lessel, D., Oshima, J. & Kubisch, C. Werner syndrome. A prototypical form of segmental progeria.. Med Genet 24, 262-267, doi:10.1007/s11825-012-0360-x (2012).

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