Ku70/Ku80-Komplex

Synonyme: Ku-Komplex, Ku

1 Definition

Ku70/Ku80 ist ein heterodimerer Proteinkomplex. Ku70/Ku80 bindet an freie DNA-Enden und ist in die Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch die nicht-homologe Endverknüpfung involviert.

2 Genetik

Der Ku70/Ku80-Komplex wird durch zwei Gene codiert: XRCC6 und XRCC5.

3 Struktur

Die beiden Ku-Untereinheiten besitzen eine ähnliche Domänenstruktur. Beide haben am N-Terminus eine als von Willebrand A (vWA) bezeichnete Domäne. Diese kann von zahlreichen Liganden gebunden werden und bildet ein Gerüst für die Reparaturfaktoren der NHEJ-Maschinerie.^[1]

Ku70 und Ku80 besitzen beide eine DNA-bindende Domäne. Nach der Dimerisierung bilden sie gemeinsam einen Ring, der ca. 14 bp einschließen kann. Dieser Ring besteht aus positiv geladenen Aminosäuren, wodurch er sequenzunabhängig mit der negativ geladenen DNA interagieren kann. Der C-Terminus der beiden Proteine ist unterschiedlich strukturiert. Diese Domäne ist bei Ku70 für zusätzliche DNA-Bindung zuständig, während Ku80 an der Rekrutierung der DNA-PKcs beteiligt ist.^[2]

Proteinstruktur des Ku70/Ku80 Heterodimers

4 Funktion bei Doppelstrangbrüchen

4.1 Detektion

Der Ku-Komplex bindet an durchtrennte DNA-Stränge und stellt damit den ersten Schritt der Reparatur durch die nicht-homologe Endverknüpfung dar. Ku liegt in hoher Konzentration als Heterodimer im Zellkern vor. Durch ihre hohe Affinität für freie DNA-Enden können Ku-Komplexe innerhalb weniger Sekunden an beide Enden des Doppelstrangbruchs binden und schützen die DNA so vor weiterem Abbau.

4.2 Initiation der Reparatur

Die DNA-PKcs bindet über Ku80 an den Strangbruch und wird dadurch aktiviert. Ku70/Ku80 und DNA-PKcs bilden das Holoenzym DNA-PK, das die Verbindung der Strangenden und die Aktivierung von weiteren Zellzyklus- und DNA-Reparaturfaktoren reguliert.

4.3 Entfernung des Ku-Komplexes

Es verbleibt unklar, wie der Ku-Komplex nach erfolgreicher Reparatur entfernt wird. Da es bereits als ringförmiges Protein um das freie DNA-Ende aufgestülpt wird, ist es nach erfolgreicher Reparatur dort gefangen. Einige Studien weisen darauf hin, dass der Komplex durch Ubiquitinierung komplett abgebaut wird.^[3]

5 Funktion in der V(D)J-Rekombination

Der Ku-Komplex repariert auch die kontrollierten Strangbrüche der Zelle während der V(D)J-Rekombination. In diesem Mechanismus werden verschiedene Genelemente in zahlreichen Kombinationen neu zusammengestellt. Dies erzeugt die enorme Vielfalt der Antikörper und T-Zell-Rezeptoren.

6 Quellen

1. ↑ Fell, Victoria L., and Caroline Schild-Poulter. “Ku Regulates Signaling to DNA Damage Response Pathways through the Ku70 von Willebrand A Domain.” Molecular and Cellular Biology 32.1 (2012): 76–87. PMC. Web. 12 Feb. 2018.
2. ↑ Fell, V. L. & Schild-Poulter, C. The Ku heterodimer: function in DNA repair and beyond. Mutat Res Rev Mutat Res 763, 15-29, doi:10.1016/j.mrrev.2014.06.002 (2015).
3. ↑ Feng, L. & Chen, J. The E3 ligase RNF8 regulates KU80 removal and NHEJ repair. Nat Struct Mol Biol 19, 201-206, doi:10.1038/nsmb.2211 (2012).