Trastuzumab-Duocarmazin

Trastuzumab-Duocarmazin ist ein antineoplastischer Arzneistoff aus der Klasse der Immunkonjugate, der zu den so genannten bewaffneten Antikörpern ("armed antibodies") gehört. Er wird experimentell zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms und anderer solider Tumoren eingesetzt.

Trastuzumab-Duocarmazin besteht aus einem monoklonalen Antikörper (Trastuzumab), der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor HER2 gerichtet ist, und der zytostatisch wirkenden Substanz seco-DUBA ("Payload"), die über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist.^[1] Bei seco-DUBA handelt es sich um ein Strukturanalogon von Duocarmycin mit starker antineoplastischer Aktivität.

Trastuzumab bindet spezifisch an HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen. Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Immunkonjugats durch Endozytose. In der Zelle wird die Valin-Citrullin-Bindung des Linkers durch Proteasen gespalten und die Payload dadurch aktiviert.

Duocarmycine binden im Zellkern an die kleinen Furchen (minor grooves) der DNA und alkylieren dort die Nukleinbase Adenin irreversibel an der N3-Position. Die Architektur der DNA wird dadurch nachhaltig gestört, so dass es zur Apoptose der Tumorzelle kommt. Im Gegensatz zu Tubulinhemmern wirken Duocarmycin-Derivate in jeder Phase des Zellzyklus.

Trastuzumab-Duocarmazin befindet sich zur Zeit in klinischer Prüfung. Im Januar 2018 erhielt der Wirkstoff von der FDA der Fast-Track-Status. Hersteller ist die niederländische Pharmafirma Synthon.