T-Zelle mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren

Die Proteine einer Zelle werden beim Abbau im Proteasom in kurze Peptidsequenzen gespalten und treten danach in das endoplasmatische Retikulum ein. Dort binden sie an Moleküle des MHC-Klasse-I-Komplexes und werden mit ihnen zur Zelloberfläche transportiert. Die von MHC-I gebundenen Peptide spiegeln so den gesamten Proteinbestand einer Zelle, das Proteom, wider. Immunzellen sind in der Lage, anhand der Peptide den Zustand einer Körperzelle zu überprüfen und sie so als "normal" oder "abweichend" einzuordnen.

TCR-Ts besitzen Rezeptoren, die tumorassoziierte Antigene (TAAs) mit hoher Spezifität erkennen. Sie binden an die passenden Polypeptide, die vom MHC-Klasse-I-Komplex der Tumorzelle präsentiert werden, und leiten ihre Apoptose ein. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die sich gegen Oberflächenproteine richten, können sie über die Peptidsequenzen auch intrazelluläre Tumorantigene erkennen. CAR-T-Zellen und TCR-T-Zellen sind theoretisch als komplementäre Therapieansätze nutzbar.

Mögliche Antigen-Targets werden durch Subtraktion identifiziert. Zuerst bestimmt man das gesamte Antigen-Inventar der Tumorzellen, dann das gesunder Vergleichszellen. Bei beiden Zelltypen auftretende Antigene werden ausgeschlossen. Für die übrig gebliebenen Antigene werden mithilfe eines Phagen-Displays spezifisch bindende, hochaffine T-Zell-Rezeptoren identifiziert.

Die Antigene, gegen die sich TCR-Ts richten, unterscheiden sich je nach Tumortyp. Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind die Zielantigene beispielsweise WT1, PRAME und MiHa.^[1]

Die Herstellung von TCR-Ts erfolgt stark vereinfacht in drei Schritten:

• Harvesting: Durch eine Leukozytapherese gewinnt man periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) des Patienten.
• Transduktion: Auf diese Zellen werden mithilfe von Vektoren (z.B. Lentiviren oder Retroviren) Gene übertragen, die T-Zell-Rezeptoren (TCRs) für ein bestimmtes Tumorantigen kodieren.
• Expansion: Die genetisch veränderten Zellen werden in Zellkulturen vermehrt und schließlich zu anwendungsfertigen Zellsuspensionen aufbereitet.

Im Gegensatz zur CAR-T-Zell-Therapie handelt es sich bei den TCRs nicht um künstlich konstruierte, chimäre Rezeptoren (CARs), sondern um T-Zell-Rezeptoren, die den natürlichen Rezeptoren entsprechen oder minimal verändert sind.

Die Wirksamkeit von TRT-Ts basiert auf dem Vorhandensein einer ausreichenden Anzahl von MHC-Komplexen auf der Oberfläche von Tumorzellen. Im Rahmen der Immunevasion gelingt es den Tumorzellen jedoch, die Expression und/oder Aktivität von MHC-I durch Mutationen, epigenetische Veränderungen und andere Mechanismen herunterzuregeln. Dadurch können sie der Entdeckung durch TCR-Ts entgehen.^[2]

Zur Zeit (2022) werden TCR-Ts nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt.