RAD51
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LoslegenSynonym: RAD51 Rekombinase
Definition
RAD51 ist ein Protein, das den Strangaustausch während der DNA-Reparatur mittels homologer Rekombination koordiniert. RAD51 bindet im Bereich von Doppelstrangbrüchen und vermittelt die Bindung an homologe Sequenzen.
Genetik
Die Rekombinase wird durch das Gen HRAD51 codiert. Es befindet sich auf Chromosom 15 am Genlokus q15.1. Sie besteht aus 14 Exons.
RAD51 ist das eukaryotische Homolog zu RecA in Escherichia coli. Sie teilen zwar nur 50% Sequenzhomologie, zeigen jedoch eine hochgradige Übereinstimmung in einigen Domänen.
Struktur
RAD51 besitzt eine helikale Struktur. Durch Bindung an einzelsträngige DNA bildet es Strukturen, die als Nukleoproteinfilamente bezeichnet werden (Englisch: "nucleoprotein filament"). Dieser Prozess wird auch als Nukleation bezeichnet. Es können bis zu sechs RAD51-Moleküle pro DNA-Windung binden.[1]
Funktion
Bindung an beschädigte DNA
Wird die DNA durch einen Doppelstrangbruch beschädigt, dann wird der Bereich um den Bruch beschnitten. Es entstehen ca. 1.000 bp lange, einzelsträngige 3'-Überhänge. Diese werden durch das Protein RPA geschützt und stabilisiert. RPA hat eine höhere Affinität als RAD51 für einzelsträngige DNA und inhibiert dadurch die Bindung von RAD51. Die Cofaktoren helfen RPA von der DNA zu verdrängen, wodurch die Bildung der Nukleoproteinfilamente ermöglicht wird.
Eine besondere Bedeutung in der Bildung und Stabilisierung der Filamente kommt dem Tumorsuppressor BRCA2 zu, der an die C-terminale Region von RAD51 bindet. Diese Bindung verhindert, dass der Doppelstrangbruch mittels der fehlerbehafteten Reparaturmechanismen MMEJ oder Single-Strand Annealing korrigiert wird.[2]
Stranginvasion
RAD51 hat ebenfalls die Fähigkeit, doppelsträngige DNA zu binden. Hierdurch stellt es eine Verbindung zwischen der einzelsträngigen DNA des beschädigten Chromatids und dem homologen doppelsträngigen Bereichs eines Schwesterchromatids her. Es kommt zur Basenpaarung beider Stränge und zur Ausbildung einer Struktur, die als D-Loop bezeichnet wird. In der Meiose ist es außerdem möglich, dass ein homologes Chromosom als Vorlage dient. Der genaue Mechanismus, wie RAD51 homologe Bereiche identifiziert, ist jedoch unklar.[3]
Regulation
Die RAD51 Expression ist sehr stark vom Zellzyklus abhängig. Die größte Expression kann in der S-Phase und G2-Phase gefunden werden.
Klinische Bedeutung
RAD51 ist in zahlreichen Krebsarten überexprimiert. Durch die Vermittlung der Reparatur von Doppelstrangbrüchen verhindert RAD51 vermutlich die Apoptose und kann so zur Therapieresistenz beitragen. Anders verhält es sich bei Brustkrebs, wo eine niedrige nukleäre Expression mit schlechteren prognostischen Parametern korreliert.[4]
Quellen
- ↑ Li, Xuan, and Wolf-Dietrich Heyer. “Homologous Recombination in DNA Repair and DNA Damage Tolerance.” Cell research 18.1 (2008): 99–113. PMC. Web. 20 Feb. 2018.
- ↑ Jasin, Maria, and Rodney Rothstein. “Repair of Strand Breaks by Homologous Recombination.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.11 (2013): a012740. PMC. Web. 20 Feb. 2018.
- ↑ Mazin, Alexander V., and Stephen C. Kowalczykowski. “A Novel Property of the RecA Nucleoprotein Filament: Activation of Double- Stranded DNA for Strand Exchange in trans.” Genes & Development 13.15 (1999): 2005–2016. Print.
- ↑ Alshareeda, A. T. et al. Clinical and biological significance of RAD51 expression in breast cancer: a key DNA damage response protein. Breast Cancer Res Treat 159, 41-53, doi:10.1007/s10549-016-3915-8 (2016).