Nukleinsäuresynthese
Englisch: nucleic acid synthesis
Definition
Die Nukleinsäuresynthese bezeichnet die Polymerisation von Polynukleotiden und bezieht sich sowohl auf die Synthese von DNA, als auch RNA. Der Begriff wird vor allem im Kontext von antibakteriellen, antiviralen und antitumoralen Hemmstoffen verwendet, um sie von Hemmstoffen zu unterscheiden, welche die Proteinbiosynthese angreifen.
Die Nukleinsäuresynthese ist nicht mit der Nukleotidsynthese zu verwechseln (Purinbiosynthese und Pyrimidinbiosynthese).
Vorkommen
Mechanismus
Die Polymerisation von Ribonukleotiden oder Desoxyribonukleotiden zu einer Polynukleotidkette erfolgt durch Ausbildung einer Phosphodiesterbindung. Dabei ist der Mechanismus der DNA-Synthese und der RNA-Synthese identisch. Es handelt sich um einen nukleophilen Angriff des Sauerstoff-Atoms der 3'-OH-Gruppe am Ende des DNA/RNA-Strangs auf das α-Phosporatom des jeweils neu anzulagernden Nukleosidtriphosphats unter Abgabe eines Pyrophosphats (PPi).
Beide Mechanismen benötigen spezifische Nukleotidyltransferasen, die als Polymerasen bezeichnet werden. Diese katalysieren matrizenabhängig jeweils einen komplementären Strang. Im Falle der DNA bleiben diese Stränge über Basenpaarungen verbunden. Je nach Matrize und polymerisierter Polynukleotidkette werden die beteiligten Polymerasen in folgende Kategorien eingeteilt:
- DNA-abhängige DNA-Polymerasen
- RNA-abhängige DNA-Polymerasen (Reverse Transkription)
- DNA-abhängige RNA-Polymerasen (Transkription)
- RNA-abhängie RNA-Polymerasen (bestimmte RNA-Viren)
Darüber hinaus existieren zwei einzigartige Enzyme, die keine Matrize benötigen:
- Matrizen-unabhängige DNA-Polymerase (Terminale Desoxyribonukleotidyltransferase)
- Matrizen-unabhängige RNA-Polymerase (Poly(A)-Polymerase)
Zur Initiation benötigen jedoch nur die DNA-Polymerasen ein freies 3'-OH Ende. Dieses muss durch einen RNA- oder DNA-Primer bereitgestellt werden. Die RNA-Polymerasen initiieren die Synthese an spezifischen Regionen, die als Promotoren bezeichnet werden. Die Elongation erfolgt immer in 5'-3'-Richtung.[1]
Klinische Bedeutung
Die Hemmung der Nukleinsäuresynthese ist eine etablierte Strategie antitumoraler, antiviraler und antibakterieller Medikamente. Hauptprobleme dieser Medikamente sind meist jedoch mangelnde Selektivität gegenüber den gesunden körpereigenen Zellen und starke Nebenwirkungen. Folgende Strategien kommen zum Einsatz:
- Hemmung der Synthese durch Nukleosid- und Nukleotidanaloga. Diese blockieren Enzyme, die Vorstufen der verschiedenen Nukleotide verarbeiten.
- Hemmung der Polymerisation. Dies geschieht durch direkte Inhibitoren der Polymerasen oder durch Blockade der Matrizen.[2]
Beispiele:
- Azaserin blockiert die Purinnukleotidsynthese
- Mitomycin C verhindert durch Quervernetzung der DNA die Replikation
- Actinomycin C lagert sich an Guanin an und verhindert die Transkription, jedoch nicht die Replikation
- Rifampin ist ein Antibiotikum und hemmt die bakterielle RNA-Polymerase
siehe auch: Virostatikum, Zytostatikum, Antibiotikum