Lorundrostat

Lorundrostat ist ein niedermolekularer, nichtsteroidaler Wirkstoff mit der Summenformel C₂₄H₃₃N₇O₂ und einer molaren Masse von etwa 451,6 g/mol.^[1]

Lorundrostat hemmt die Aldosteronsynthase (CYP11B2), das Enzym, das die abschließenden Schritte der Aldosteron-Biosynthese in der Nebennierenrinde katalysiert. Durch die verminderte Aldosteronproduktion kann über eine reduzierte renale Natrium- und Wasserretention eine Blutdrucksenkung begünstigt werden.^[2] In hypertensiven Studienteilnehmern wurde unter Lorundrostat eine Reduktion der Plasma-Aldosteronkonzentration um etwa 40 bis 70 % beschrieben.^[3]

Im Unterschied zu Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten wie Spironolacton, die die Wirkung von Aldosteron am Rezeptor blockieren, vermindert Lorundrostat die Bildung des Hormons selbst.^[2]

Eine wesentliche Anforderung an diese Wirkstoffklasse ist die Selektivität gegenüber der strukturell eng mit der Aldosteronsynthase verwandten 11β-Hydroxylase (CYP11B1), die die Cortisol-Synthese katalysiert. Eine unzureichende Selektivität für die Aldosteronsynthase könnte eine Nebenniereninsuffizienz begünstigen. Für Lorundrostat wird eine über 300-fache Selektivität für CYP11B2 gegenüber CYP11B1 angegeben.^[3]

Lorundrostat wird primär zur Behandlung der unkontrollierten und der therapieresistenten arteriellen Hypertonie als Zusatz zu einer bestehenden antihypertensiven Therapie untersucht.^[4] Darüber hinaus wird die Substanz in weiteren aldosteronassoziierten Indikationen erprobt, darunter die chronische Nierenerkrankung und die obstruktive Schlafapnoe. ür keine dieser Indikationen besteht bislang eine Zulassung.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Lorundrostat wurde in mehreren randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht.

In einer dosisfindenden Phase-2-Studie bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie senkte Lorundrostat den systolischen Blutdruck dosisabhängig.^[5]

In einer Phase-2-Studie zur obstruktiven Schlafapnoe zeigte sich keine relevante Verbesserung des Apnoe-Hypopnoe-Index, während eine Blutdrucksenkung beobachtet wurde.^[3]

In einer weiteren Phase-2-Studie mit standardisierter antihypertensiver Hintergrundtherapie und ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessung reduzierte Lorundrostat den systolischen 24-Stunden-Blutdruck gegenüber Placebo.^[6]

In einer Phase-3-Studie an Patienten mit unkontrollierter und therapieresistenter Hypertonie senkte Lorundrostat den automatisiert gemessenen systolischen Praxisblutdruck nach sechs Wochen gegenüber Placebo signifikant.^[4]

In der Phase-3-Studie zur Hypertonie wurde Lorundrostat oral einmal täglich verabreicht, mit einer Anfangsdosis von 50 mg und optionaler Steigerung auf 100 mg täglich nach mehreren Wochen, sofern definierte Kriterien erfüllt waren.^[4] Eine für den Markt verbindliche, indikationsspezifische Dosierungsempfehlung liegt aufgrund des Entwicklungsstatus noch nicht vor.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die in klinischen Studien beschriebenen unerwünschten Wirkungen ergeben sich überwiegend aus dem Wirkmechanismus. Beobachtet wurden insbesondere Hyperkaliämie, Hyponatriämie sowie eine Verringerung der glomerulären Filtrationsrate.^[4] In den frühen Studien traten bei einzelnen Teilnehmern erhöhte Kaliumwerte über auf, die sich nach Dosisreduktion oder Absetzen zurückbildeten.^[5] Die Mehrzahl der therapieassoziierten Nebenwirkungen wurde als leicht- bis mittelgradig eingestuft.^[4]

Da Lorundrostat über die verminderte Aldosteronwirkung die renale Kaliumausscheidung senkt, wirkt es kaliumsparend. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneistoffen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (etwa ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate), ist ein additiv erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie denkbar.^[2] Ein verbindliches Wechselwirkungsprofil liegt aufgrund des Entwicklungsstatus noch nicht vor.

Für Lorundrostat wurde bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ein Zulassungsantrag für die Behandlung der Hypertonie in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingereicht.^[3] In der EU ist die Substanz aktuell (Juli 2026) nicht zugelassen.