Latrotoxin
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LoslegenSynonym: α-Latrotoxin, LTX
Englisch: latrotoxin
Definition
Latrotoxine sind eine Familie hochmolekularer, porenbildender Neurotoxine im Gift der Schwarzen Witwe. Von den bekannten Latrotoxinen ist ausschließlich das gegen Wirbeltiere wirksame α-Latrotoxin für den Menschen medizinisch relevant. Es bindet spezifisch an die Präsynapse neuro-neuronaler und neuromuskulärer Synapsen und löst eine massive, unkontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern aus. Das resultierende Krankheitsbild wird als Latrodektismus bezeichnet.
Vorkommen
Latrotoxine bilden den Hauptanteil des Gifts der Schwarzen Witwe. Neben dem vertebratspezifischen α-Latrotoxin enthält das Gift mehrere insektenspezifische Latroinsektotoxine sowie ein krebstierspezifisches α-Latrocrustatoxin, die für den Menschen ohne klinische Bedeutung sind.[1]
Struktur
Das Molekulargewicht des reifen α-Latrotoxins beträgt rund 130 kDa.[2] In Lösung liegt das Toxin als Monomer oder Dimer vor. Erst in Gegenwart von Kalzium- oder Magnesiumionen oligomerisiert es spontan zu einem C4-symmetrischen Tetramer, das sich in die präsynaptische Membran einlagert.[3]
α-Latrotoxin besitzt eine N-terminale Domäne mit drei Unterdomänen, die für die Membraninsertion essentiell ist, sowie eine C-terminale Domäne mit bis zu 22 Ankyrin-Repeats, die die Rezeptorbindung vermittelt.[1] Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen, dass beim Übergang vom Prä-Poren- in den Poren-Zustand die N-terminalen Domänen des Tetramers eine stabile, kationenundurchlässige helikale Struktur ausbilden, bevor sich der eigentliche Kationenkanal öffnet.[1]
Wirkmechanismus
Nach Membranbindung erzwingt das Toxin eine massive Exozytose synaptischer Vesikel über zwei parallele Mechanismen.
Kalziumabhängiger Weg
α-Latrotoxin bindet mit hoher Affinität an präsynaptische Neurexin-Rezeptoren, was die Einlagerung des Tetramers in die präsynaptische Lipiddoppelschicht begünstigt. Dort bildet es eine kationenselektive Pore in der Plasmamembran, durch die extrazelluläres Kalzium unkontrolliert in die Präsynapse einströmt. Das erhöhte intrazelluläre Kalzium löst die massive Vesikelfreisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte sowie von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen aus.[4]
Kalziumunabhängiger Weg
Auch ohne extrazelluläres Kalzium kann α-Latrotoxin an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Latrophilin binden. Diese Bindung aktiviert die Phospholipase C, wodurch Inositol-1,4,5-trisphosphat entsteht und Kalzium aus intrazellulären Speichern, v.a. dem endoplasmatischen Retikulum, freigesetzt wird.[5] Dieser Weg wird zusätzlich durch spannungsabhängigen Kalziumeinstrom über CaV2.1-Kanäle und einen nachfolgenden speichervermittelten Kalziumeinstrom verstärkt.[5]
Toxizität
Die mittlere Giftmenge pro Biss einer Schwarzen Witwe liegt bei etwa 0,22 mg α-Latrotoxin, die mittlere letale Dosis bei der Maus bei 0,55 mg/kg i.v.[2] Die injizierte Giftmenge ist beim Menschen damit in aller Regel nicht letal, dennoch werden vereinzelt Todesfälle beschrieben, was auf eine höhere individuelle Empfindlichkeit hinweist.
siehe auch: Latrodektismus.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Klink BU, Alavizargar A, Subramaniam KK, Chen M, Heuer A, Gatsogiannis C. Structural basis of α-latrotoxin transition to a cation-selective pore. Nat Commun. 2024;15:8551.
- ↑ 2,0 2,1 Ushkaryov YA, Rohou A, Sugita S. Alpha-latrotoxin and its receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008;(184):171-206.
- ↑ Orlova EV, Rahman MA, Gowen B, Volynski KE, Ashton AC, Manser C, van Heel M, Ushkaryov YA. Structure of alpha-latrotoxin oligomers reveals that divalent cation-dependent tetramers form membrane pores. Nat Struct Biol. 2000;7:48-53.
- ↑ Südhof TC. α-Latrotoxin and its receptors: neurexins and CIRL/latrophilins. Annu Rev Neurosci. 2001;24:933-962.
- ↑ 5,0 5,1 Petitto E, Meunier FA, Fidalgo S, Colasante C, Blackburn JK, Ribchester RR, Ushkaryov YA. Latrophilin-1-mediated Gαq signaling, store-operated Ca2+ entry, and CaV2.1 activation control spontaneous exocytosis at the mouse neuromuscular junction. Cells. 2026;15(9):821.