Isoprenylierung

Durch die Isoprenylierung erhalten Proteine einen sogenannten Lipidanker, über den sie in Membranen verankert werden können. Farnesylreste (C15) oder Geranylgeranylreste (C20) werden dazu durch Prenyltransferasen mit einer Thioetherbindung an carboxyterminale Cysteinreste gekoppelt.^[2]

Proteine, die isoprenyliert werden, besitzen häufig eine Signalsequenz am C-Terminus. Die Sequenz lautet CaaX, wobei aa für zwei aliphatische Aminosäuren, X für eine variable Aminosäure (z.B. Methionin, Serin, Alanin, Cystein, Leucin, Phenylalanin oder Glutamin) steht. Die Sequenz wird auch als CaaX-Box bezeichnet.

Isoprenylierungen verstärken die Membranassoziation von Proteinen und steuern damit ihre Lokalisation. Bekannte Beispiele für solche Proteine sind die kleinen G-Proteine wie Rab oder RAS. Rab-GTPasen tragen am C-Terminus ein oder zwei Geranylgeranylreste und sind vor allem an der Regulation des vesikulären Transports beteiligt. Über den Lipidanker wechseln sie in einem Zyklus zwischen einer membrangebundenen und einer zytosolischen Form.

RAS-GTPasen leiten als Teil einer intrazellulären Signaltransduktionskette Wachstumssignale von Rezeptortyrosinkinasen über weitere Proteinkinasen an Transkriptionsfaktoren weiter. Als medizinisch besonders interessant hat sich die Farnesylierung dieses Onkogen-Produkts herausgestellt.

Es existieren mutierte Formen von RAS, die unabhängig vom Vorhandensein eines Wachstumsfaktors eine beständige Aktivität aufweisen und dadurch der Zelle Wachstumssignale vortäuschen. Man geht man davon aus, dass RAS an etwa 30% aller Tumoren beteiligt ist.

Durch Farnesyltransferase-Inhibitoren kann die Farnesylierung bestimmter Proteine unterbunden werden. Die Substanzen wurden daher in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen untersucht. Ihre Wirksamkeit gegen KRAS- und NRAS-mutierte Tumoren ist jedoch begrenzt, da diese GTPasen alternativ geranylgeranyliert werden können. Klinische Aktivität wurde unter anderem für Tipifarnib bei ausgewählten HRAS-mutierten Tumoren beobachtet.^[3]