Helicase-like transcription factor
Synonyme: HLTF, RING-Type E3 Ubiquitin Transferase HLTF, Ring Finger Protein 80, RNF80, SMARCA3
Definition
Der Helicase-like transcription factor, kurz HLTF, ist ein Enzym im Menschen mit dualer Funktion. Es besitzt sowohl Translokase- als auch Ubiquitin-Ligase-Aktivität. HLTF vermittelt während der Replikation die fehlerfreie DNA-Reparatur durch Fork-Regression an blockierten Replikationsgabeln.
Hintergrund
Blockierte Replikationsgabeln erfordern eine rasche Reparatur und einen Neustart, damit sie nicht kollabieren und zu größerer genomischer Instabilität führen. Die meisten Läsionen in der DNA können durch die einfache, aber fehleranfällige Transläsionssynthese einfach umgangen werden. Darüber hinaus existieren komplexere fehlerfreie Reparaturmechanismen wie Template-Switching oder Fork-Regression. Die Vermittlung des entsprechenden Mechanismus wird über die Modifizierungen von PCNA kontrolliert.
Genetik
HLTF wird beim Menschen durch das gleichnamige Gen HLTF kodiert. Es befindet sich auf Chromosom 3 an Genlokus q24 und besteht aus 26 Exons.
Biochemie
HLTF gehört zur SWI/SNF-Familie. Sie ist eine Gruppe von ATP-abhängigen, Chromatin-remodellierenden Proteinen, die auch in die Replikation involviert sind. HLTF ist funktionell homolog zum Protein Rad5 aus Hefe. Sie besitzen beide identische Domänen:
- RING-Domäne
- SWI/SNF Helikase-Domäne
- HIRAN-Domäne
Die Homologie wurde erst spät erkannt, weswegen HLTF zuerst als reiner Transkriptionsfaktor charakterisiert wurde, da er bestimmte Enhancer und Promoter binden kann. In den vergangenen Jahren wurde aber seine Bedeutung in der DNA-Reparatur immer deutlicher (Stand 2018).
Funktion
Durch seine Aktivität als E3 Ubiquitin-Ligase polyubiquitiniert HLTF PCNA, wodurch dieses die Proteine der Fork-Regression rekrutiert.[1] Darüber hinaus ist HLTF direkt in die Reparatur von blockierten Replikationsgabeln involviert. Als Translokase für doppelsträngige DNA ermöglicht es die Umlagerungsprozesse an der Replikationsgabel während der Fork-Regression. Hier wird es oft auch als molekularer Motor charakterisiert. Durch Hydrolyse von ATP kann HLTF außerdem verschiedene Proteine von der DNA entfernen (u.a. RPA, PCNA. RFC).[2]
Klinische Bedeutung
Durch seine Funktion in der DNA-Reparatur wird HTLF oft auch als Tumorsuppressor bezeichnet. In verschiedenen Tumorgeweben ist seine Expression herunterreguliert. Dies geschieht durch die Hypermethylierung seines Promotors.[3] Es wurden aber auch defekte verkürzte Varianten in Tumorzellen identifiziert. Eine Verringerung des HLTF-Proteinlevels ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert.[4]
Quellen
- ↑ Unk, I. et al. Human HLTF functions as a ubiquitin ligase for proliferating cell nuclear antigen polyubiquitination. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 3768-3773, doi:10.1073/pnas.0800563105 (2008).
- ↑ Blastyak, A., Hajdu, I., Unk, I. & Haracska, L. Role of double-stranded DNA translocase activity of human HLTF in replication of damaged DNA. Mol Cell Biol 30, 684-693, doi:10.1128/MCB.00863-09 (2010).
- ↑ Sandhu, S. et al. Loss of HLTF function promotes intestinal carcinogenesis. Mol Cancer 11, 18, doi:10.1186/1476-4598-11-18 (2012).
- ↑ Dhont, L., Mascaux, C. & Belayew, A. The helicase-like transcription factor (HLTF) in cancer: loss of function or oncomorphic conversion of a tumor suppressor? Cell Mol Life Sci 73, 129-147, doi:10.1007/s00018-015-2060-6 (2016).
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