Fork-Regression

Blockierte Replikationsgabeln müssen durch die Zelle schnell aufgelöst werden, da sie ansonsten in einen Doppelstrangbruch umgewandelt werden. Um die Beschädigung zu umgehen, kann die Zelle je nach Art des Schadens auf unterschiedliche Mechanismen zurückgreifen. Beispielsweise wird das Stück in der postreplikativen Reparatur einfach übersprungen und später durch partielle homologe Rekombination aufgefüllt. Die Transläsionssynthese verwendet fehleranfällige Polymerasen, die diesen Abschnitt auf dem synthetisierten Strang teils mit zufälligen Nukleotiden füllt. Ein dritter spezieller Mechanismus ist die Fork-Regression. Die Entscheidung zwischen diesen Mechanismen wird über die Ubiquitinierung von PCNA reguliert

Eine Blockade der Replikationsgabel ist ein potentiell mutagenes, aber trotzdem reguläres Ereignis. Barrieren für die replikativen Polymerasen können durch folgende Ursachen entstehen:^[1]

• DNA-Schäden
• Sekundärstrukturen der DNA
• an die DNA gebundene Proteine
• Kollision mit der Transkription

Die Fork-Regression kann verwendetet werden, wenn die Beschädigung einseitig auf dem Leitstrang liegt. Hier kann der Folgestrang diesen Abschnitt bereits neu-synthetisiert haben. Dieser neu-synthetisierte Strang besitzt also die notwendige genetische Information und kann durch den komplementären Leitstrang temporär als Vorlage verwendet werden. Dazu lösen sich beide wieder ein Stück von ihren Vorlagensträngen ab. Der Mechanismus läuft in folgenden Schritten ab:^[2]

1. Die Polymerase am Leitstrang trifft auf eine blockierende Läsion.
2. Helikasen führen zur Ablösung des neu-synthetisiereten Stranges am Folgestrang.
3. Eine weitere Helikase löst auch den komplementären Leitstrang ab.
4. Diese Stränge (der Anfang des Okazaki-Fragmentes und das Ende des blockierten Stranges) sind komplementär zueinander und können sich aneinander anlagern.
5. In einem alternativen Mechanismus wird die Anlagerung nicht durch Helikasen, sondern durch Translokasen wie HLTF und ZRANB3 vermittelt.
6. Der Strang der vorher nicht synthetisiert werden konnte, verwendet nun den Schwesternstrang als Vorlage.
7. Nachdem ein kleiner Abschnitt synthethisiert wurden, binden beide Stränge wieder an ihre parentalen Vorlagenstränge.
8. Die Replikation wird wieder gestartet.