Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Defizienz

Eine partielle DPD-Defizienz wird in der europäischen Bevölkerung bei etwa 3–9 % angenommen. Eine vollständige Enzymdefizienz ist selten.

Die DPD ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Abbau der Pyrimidinbasen Uracil und Thymidin. Außerdem ist sie für den hepatischen Abbau von über 80 % des applizierten 5-FU verantwortlich. Bei verminderter Enzymaktivität kommt es zu einer Akkumulation von Fluoropyrimidinen und deren aktiven Metaboliten, was zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann.

Ursächlich sind meist genetische Varianten im DPYD-Gen, die zu einer partiellen oder vollständigen Reduktion der Enzymaktivität führen. Das klinische Spektrum reicht von asymptomatischen Trägern bis zu schweren Verlaufsformen.

Über 160 Varianten des DPYD-Gens sind bekannt, darunter DPYD2A, *13, c.2846A>T und HapB3.

Die DPD-Defizienz wird autosomal-rezessiv vererbt. Die vollständige Enzymdefizienz tritt bei homozygoten Trägern auf und kann bereits im Kindesalter zu neurologischen Symptomen wie Entwicklungsverzögerung, Krampfanfällen und Mikrozephalie führen. Eine partielle Defizienz betrifft heterozygote Träger und ist überwiegend asymptomatisch, wird bei Fluoropyrimidin-Exposition jedoch manifest.

Unabhängig von einer medikamentösen Exposition verläuft die DPD-Defizienz häufig asymptomatisch. Nach Gabe von Fluoropyrimidinen können jedoch bereits nach der ersten Applikation schwere Nebenwirkungen auftreten. Typisch sind ausgeprägte Mukositis, schwere Diarrhö, Myelosuppression, Neurotoxizität sowie das Hand-Fuß-Syndrom. In schweren Fällen drohen Multiorganversagen und ein letaler Verlauf.

Die Diagnostik erfolgt phänotypisch (z.B. Messung der Uracil/Dihydrouracil-Plasmaspiegel) oder genotypisch durch Nachweis relevanter DPYD-Varianten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und andere Fachgesellschaften empfehlen ein prätherapeutisches Screening vor eine Fluoropyrimidin-Therapie. In einigen Ländern ist dieses verpflichtend.

Bei bekannter DPD-Defizienz ist eine Dosisanpassung oder ein Verzicht auf Fluoropyrimidine erforderlich. Bei vollständiger Defizienz sind sie kontraindiziert. Alternativ sind fluoropyrimidinfreie Schemata zu erwägen.

Bei frühzeitiger Diagnosestellung und adäquater Therapieanpassung ist die Prognose günstig. Unentdeckte DPD-Defizienzen sind hingegen mit einer erheblich erhöhten Morbidität und Mortalität unter Fluoropyrimidin-Therapie verbunden.

• Amstutz et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update, Clin Pharmacol Ther, 2018
• European Medicines Agency (EMA), Fluorouracil and related substances: recommendations on DPD testing, 2020
• Henricks et al., DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis, Lancet Oncol, 2018