Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

Das DPYD-Gen befindet auf Chromosom 1 am Genlokus 1p21.3.

Die DPD ist ein großes, homodimeres Flavoprotein. Jede Untereinheit enthält mehrere prosthetische Gruppen, darunter Flavinadenindinukleotid (FAD), Flavinmononukleotid (FMN) sowie mehrere Eisen-Schwefel-Zentren, die für den intramolekularen Elektronentransfer essenziell sind. Als Reduktionsäquivalent dient NADPH.

Die DPD hat eine sehr hohe katalytische Kapazität und bestimmt maßgeblich die Geschwindigkeit des Pyrimidinabbaus. Das Enzym ist im Zytosol lokalisiert. Die Enzymaktivität unterliegt einer ausgeprägten interindividuellen Variabilität, die überwiegend genetisch bedingt ist, jedoch auch durch regulatorische Mechanismen beeinflusst werden kann.

Die DPD ist ubiquitär exprimiert und in zahlreichen Geweben nachweisbar, darunter im Gastrointestinaltrakt sowie in peripheren mononukleären Blutzellen. Die Leber weist jedoch die höchste Enzymaktivität auf.

Die DPD spielt eine zentrale Rolle in der klinischen Onkologie. Etwa 80–85 % einer applizierten Dosis von 5-Fluoruracil werden durch diese metabolisiert. Eine verminderte Enzymaktivität führt zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Fluoropyrimidinen und ist mit einem deutlich gesteigerten Risiko schwerer, teils lebensbedrohlicher Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Mukositis, Diarrhö oder Neurotoxizität assoziiert.

Ein partieller oder vollständiger DPD-Mangel ist in der Regel genetisch bedingt und bleibt häufig asymptomatisch, wird jedoch unter einer Fluoropyrimidin-Therapie klinisch relevant. Vor diesem Hintergrund empfiehlt die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) seit 2020 eine prätherapeutische Testung auf DPD-Mangel vor Beginn einer systemischen Therapie mit 5-Fluoruracil, Capecitabin oder Tegafur. Ziel ist es, durch Dosisanpassungen oder alternative Therapiestrategien das Risiko schwerer Toxizitäten zu reduzieren. Die Testung erfolgt in der Regel durch genetische Analysen, die auf Varianten des DPYD-Gens abzielen, die mit einer verringerten Enzymaktivität assoziiert sind.

• Amstutz et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update, Clin Pharmacol Ther, 2018
• European Medicines Agency, EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine, European Medicines Agency, 2020.
• Meulendijks et al., Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data, Lancet Oncol, 2015