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Chimärer Antigen-Rezeptor

Synonym: Chimärer Antigenrezeptor
Englisch: chimeric antigen receptor

1 Definition

Chimäre Antigen-Rezeptoren, kurz CARs, sind gentechnisch hergestellte T-Zell-Rezeptoren, welche die Grundlage der CAR-T-Zell-Therapie sind.

2 Struktur

Chimäre Antigen-Rezeptoren vereinen verschiedene Mechanismen der T-Zell-Aktivierung in einem Protein. Sie verbinden eine extrazelluläre antigenbindende Domäne mit einer intrazellulären signalgebenden Domäne, welche die T-Zelle aktiviert, wenn ein Antigen gebunden ist. Beide Domänen sind über eine Transmembrandomäne und einen Spacer miteinander verbunden.

2.1 Antigenbindende Domäne

Die antigenbindende Ektodomäne interagiert mit dem Zielmolekül auf den Tumorzellen (z.B. CD19). Dabei handelt es sich um ein variables Einzelkettenfragment (scFv-Antikörper), das aus einer leichten und einer schweren Kette besteht, die durch einen Linker verbunden sind. In der Grundlagenforschung werden statt eines Antikörpers auch andere Liganden verwendet, z.B. Zytokine oder Wachstumsfaktoren.

2.2 Spacer

Der Spacer ist eine kleine Strukturdomäne, welche die Flexibilität des scFv-Antikörpers gewährleistet. Dadurch werden die Antigenbindung und die Ausbildung einer immunologischen Synapse (SMAC) zwischen der T-Zelle und der Zielzelle erleichtert.

2.3 Transmembrandomäne

Die Transmembrandomäne ist ebenfalls eine Strukturkomponente. Sie besteht aus einer hydrophoben Alpha-Helix, welche die Zellmembran durchspannt. Sie verankert die antigenbindende Domäne und verbindet sie mit signalgebenden Domäne im Zellinneren. Oft wird eine CD28-Transmembrandomäne verwendet, da sie eine gute Stabilität des Rezeptors gewährleistet.

2.4 Signalgebende Domäne

Die intrazelluläre signalgebende Domäne ist die Endodomäne des Rezeptors. Nach einer Antigenbindung lagern sich die CARs zusammen und starten so die Aktivierungssequenz. Bei der physiologischen T-Zell-Aktivierung wird das intrazelluläre Signal durch die Phosphorylierung des Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Aktivierungsmotivs (ITAM) in der zytoplasmatischen Domäne von CD3-zeta gestartet. Bei CARs verwendet man in der Regel ebenfalls diese Domäne.

Da T-Zellen neben CD3 auch kostimulatorische Signale benötigen, um nachhaltig aktiviert zu werden, enthalten neuere CARs meist noch zusätzliche Endodomänen von CD27, CD28, CD134 und/oder CD137.

Fachgebiete: Biochemie, Onkologie

Diese Seite wurde zuletzt am 5. März 2022 um 23:27 Uhr bearbeitet.

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