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Cdc45

Synonyme: Cell Division Cycle 45, cell division control protein 45 homolog
Englisch: CDC45-related protein

1 Definition

Cdc45, kurz für cell division cycle 45, ist ein essentielles Protein der eukaryotischen DNA-Replikation. Es ist an der Initiation und Elongation der Replikation beteiligt, indem es den präreplikativen Komplex am Replikationsursprung in einen aktiven Initiationskomplex umwandelt.

2 Hintergrund

Höhere Eukaryoten besitzen tausende Replikationsursprünge, von denen die Replikation koordiniert gestartet wird. Bereits vor dem Eintritt in die S-Phase sind diese durch den präreplikativen Komplex markiert. Die Lizensierung der Ursprünge kann teilweise schon in der späten Mitose beginnen. Die replikative Helikase MCM liegt jedoch noch als inaktives Dimer an den Replikationsursprung gebunden vor. Die eigentliche Initiation der Replikation startet erst durch Aktivierung von MCM durch Cdc45.[1]

3 Genetik

Das Gen für Cdc45 befindet sich beim Menschen auf Chromosom 22 an Genlokus q11.21. Es besteht aus 21 Exons.

4 Biochemie

Cdc45 ist ein helikales Monomer und besitzt strukturelle Ähnlichkeiten zum Protein RecJ von Escherichia coli, das als Exonuklease in der DNA-Reparatur agiert. Beide besitzen Sequenzähnlichkeiten in einer N-terminalen DHH-Domäne, jedoch zeigt Cdc45 keinerlei nachweisbare Nuklease-Aktivität. Die Position von gebundenem Cdc45 lässt vermuten, dass es die dauerhafte Bindung zwischen MCM und der DNA sicherstellt. Dies ist besonders wichtig, um die vollständige Duplikation der DNA zu gewährleisten, da die Replikationsgabel an Hindernissen wie Interstrand Crosslinks pausieren muss und die DNA hier von MCM dissoziieren könnte.[2]

5 Funktion

Cdc45 startet die Replikation, indem es einen aktiven Replikationskomplex (CMG-Komplex) bildet. Dieser besteht aus Cdc45, der Helikase MCM und dem Einzelstrang-bindenden Protein GINS. Der CMG-Komplex stellt die aktive Form der Helikase dar, da die assoziierten Cofaktoren die biochemische Aktivität von MCM verstärken. Damit Cdc45 an MCM binden kann, muss MCM durch die Kinase DDK phosphoryliert werden. Die eigentliche Rekrutierung wird dann durch den Sld3–Sld7-Komplex vermittelt. Weitere Phosphorylierungen durch Cyclin-abhängige Kinasen ermöglichen die Bindung von GINS. Die Assoziation dieser Faktoren bewirkt wahrscheinlich eine Konformationsänderung in MCM, wodurch diese mit der Trennung der Stränge beginnen kann.[3]

6 Quellen

  1. Graw, J. & Hennig, W. Genetik. 4., vollst. überarb. Aufl. edn, (Springer, 2006).
  2. Pellegrini, L. Structural insights into Cdc45 function: was there a nuclease at the heart of the ancestral replisome? Biophys Chem 225, 10-14, doi:10.1016/j.bpc.2016.11.011 (2017).
  3. Simon, A. C., Sannino, V., Costanzo, V. & Pellegrini, L. Structure of human Cdc45 and implications for CMG helicase function. Nat Commun 7, 11638, doi:10.1038/ncomms11638 (2016).

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