GINS
von japanisch: Go-Ichi-Ni-San (5-1-2-3)
Definition
GINS ist ein essentieller Proteinkomplex der eukaryotischen DNA-Replikation. Er ist an der Initiation und Elongation der Replikation beteiligt, indem er den präreplikativen Komplex am Replikationsursprung in einen aktiven Initiationskomplex umwandelt.
Hintergrund
Höhere Eukaryoten besitzen tausende Replikationsursprünge, von denen die Replikation koordiniert gestartet wird. Bereits vor dem Eintritt in die S-Phase sind diese durch den präreplikativen Komplex markiert. Die Lizensierung der Ursprünge kann teilweise schon in der späten Mitose beginnen. Die replikative Helikase MCM liegt jedoch noch als inaktives Dimer an den Replikationsursprung gebunden vor. Die eigentliche Initiation der Replikation startet erst, wenn MCM durch weitere Cofaktoren aktiviert wird. [1]
Begriff
Die Bezeichnung GINS ist auf die Entdeckungsgeschichte der Untereinheiten durch eine japanische Forschungsgruppe zurückzuführen (2003). Sie leitet sich von der japanischen Aussprache der Nummerierung der Untereinheiten ab.[2] Der Komplex aus SLD5-PSF1-PSF2-PSF3 wurde mit 5-1-2-3 abgekürzt, was auf Japanisch "Go-Ichi-Ni-San" ausgesprochen wird.[3]
Genetik
GINS wird im Menschen durch vier Gene kodiert:
| Genname | Proteinname | Chromosom | Genlokus |
|---|---|---|---|
| GINS1 | PSF1 | 20 | p11.21 |
| GINS2 | PSF2 | 16 | q24.1 |
| GINS3 | PSF3 | 16 | q21 |
| GINS4 | SLD5 | 8 | p11.21 |
Die vier Gene zeigen nur geringe Sequenzhomologien, ihre Verwandtschaft wird jedoch mittlerweile als gesichert angesehen.[4]
Struktur
Das zusammengesetzte GINS ist ein ca. 100 kDa großer heterotetramerer Komplex. Jede Untereinheit besteht aus zwei Domänen, die durch eine flexible Region verbunden sind. Als Tetramer bildet es eine ringförmige Struktur. GINS zeigt keine nachweisbare enzymatische Aktivität.
Funktion
GINS ist an der Initiation der Replikation beteiligt, indem es zusammen mit Cdc45 und MCM den CMG-Komplex bildet, der als aktive replikative Helikase agiert. Die Rekrutierung von GINS an MCM wird durch Cyclin-abhängige Kinasen reguliert. Die Bindung von Cdc45 stimuliert die Helikase-Aktivität von MCM, wodurch diese mit der Trennung der DNA-Stränge beginnt.
GINS scheint nicht nur eine wichtige Funktion bei der Initiation der Replikation zu besitzen, sondern vermittelt auch einen unterbrechungsfreien Ablauf. Es konnte gezeigt werden, dass GINS hier mit zahlreichen weiteren Proteinen interagieren kann (u.a. Primase und DNA-Polymerase ε) und deren Aktivität stimuliert. GINS ist dadurch Teil eines weiteren Komplexes, der als Replisome-Progression-Komplex (RPC) bezeichnet wird.
Regulation
GINS wird in jeder Phase des Zellzyklus exprimiert. Nur Zellen, die sich in der G0-Phase befinden, zeigen deutlich geringere Expressionslevel. Während der S-Phase ist ein großer Teil des zellulären GINS mit Chromatin assoziiert. Trotzdem unterliegt es einem konstanten Turnover, wodurch die Halbwertszeit nur 6-8 Stunden beträgt.[4]
Quellen
- ↑ Graw, J. & Hennig, W. Genetik. 4., vollst. überarb. Aufl. edn, (Springer, 2006).
- ↑ Takayama, Y. et al. GINS, a novel multiprotein complex required for chromosomal DNA replication in budding yeast. Genes Dev 17, 1153-1165, doi:10.1101/gad.1065903 (2003).
- ↑ Labib, K. & Gambus, A. A key role for the GINS complex at DNA replication forks. Trends Cell Biol 17, 271-278, doi:10.1016/j.tcb.2007.04.002 (2007).
- ↑ 4,0 4,1 MacNeill, S. A. Structure and function of the GINS complex, a key component of the eukaryotic replisome. Biochem J 425, 489-500, doi:10.1042/BJ20091531 (2010).