CASP8
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Bericht: CASP8 (Caspase-8)
Definition
CASP8 ist das Gen, das für die Caspase-8 kodiert, eine zentrale Initiator-Caspase der extrinsischen Apoptose. Caspase-8 spielt eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung programmierter Zellapoptose über Todesrezeptoren und ist wesentlich an der Regulation von Immunantworten, Zellhomöostase und Entzündungsprozessen beteiligt.
Molekularbiologische Funktion
Caspase-8 wird als inaktive Vorstufe (Procaspase-8) synthetisiert und durch Proteolyse aktiviert. Die Aktivierung erfolgt nach Ligandenbindung an Todesrezeptoren wie:
- Fas (CD95)
- TNF-Rezeptor 1
- TRAIL-Rezeptoren
Über die Bildung des death-inducing signaling complex (DISC) wird Procaspase-8 rekrutiert und aktiviert. Die aktive Caspase-8 initiiert anschließend die Apoptose durch Aktivierung von Effektor-Caspasen (z. B. Caspase-3, -6, -7).
Rolle in Apoptose und Entzündung
Neben der Apoptose reguliert Caspase-8 auch:
- Nekroptose (hemmender Effekt durch Spaltung von RIPK1/RIPK3)
- Inflammatorische Signalwege, insbesondere über Interaktionen mit NF-κB
- Immunzellhomöostase, vor allem bei T- und B-Lymphozyten
Ein Funktionsverlust von Caspase-8 kann daher zu überschießenden Entzündungsreaktionen oder gestörter Immunregulation führen.
Klinische Relevanz
Genetische Veränderungen
Mutationen im CASP8-Gen sind mit seltenen immunologischen Erkrankungen assoziiert, insbesondere mit:
- Caspase-8-Defizienz-Syndrom (CEDS)
- kombinierte Immundefizienz
- lymphoproliferative Erkrankungen
- rezidivierende Infektionen
Onkologische Bedeutung
Eine verminderte Expression oder funktionelle Inaktivierung von CASP8 wird bei verschiedenen Tumorentitäten beobachtet, unter anderem bei:
- Neuroblastomen
- Kopf-Hals-Tumoren
- kolorektalen Karzinomen
Der Verlust apoptotischer Signalwege trägt zur Tumorprogression und Therapieresistenz bei.
Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt je nach Fragestellung mittels:
- molekulargenetischer Analyse (Sequenzierung des CASP8-Gens)
- Expressionsanalysen (z. B. Immunhistochemie, mRNA-Quantifizierung)
- funktioneller Apoptose-Assays in spezialisierten Laboren
Die Befundinterpretation erfolgt stets im klinischen Kontext.
Therapeutische Implikationen
CASP8 ist Gegenstand aktueller Forschung als:
- potenzielles Target in der Krebstherapie
- Marker für Therapieresistenz
- Regulator inflammatorischer Signalwege
Eine direkte klinisch etablierte CASP8-gerichtete Therapie existiert derzeit nicht.
Literatur (APA 7)
Ashkenazi, A., & Dixit, V. M. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science, 281(5381), 1305–1308. https://doi.org/10.1126/science.281.5381.1305
DocCheck Flexikon. (o. J.). Caspase-8. DocCheck Medizinlexikon.
Salmena, L., Lemmers, B., Hakem, A., Matysiak-Zablocki, E., Murakami, K., Au, B., … Hakem, R. (2003). Essential role for caspase 8 in T-cell homeostasis and T-cell–mediated immunity. Genes & Development, 17(7), 883–895. https://doi.org/10.1101/gad.1063703