Nekroptose
Englisch: necroptosis
Definition
Die Nekroptose ist eine programmierte Form der Nekrose. Sie ähnelt morphologisch der Nekrose, wird aber im Gegensatz zu ihr wie die Apoptose durch zelluläre Signalkaskaden initiiert bzw. gesteuert.
Hintergrund
Die Nekroptose ist vor allem im Rahmen der Immunreaktion und bei Entzündungsvorgängen relevant. Sie wird u.a. als Verteidigungsmechanismus bei Virusinfektionen eingesetzt. Hier erlaubt sie der Zelle einen Caspase-unabhängigen Zelltod in der Gegenwart viraler Caspase-Hemmer.
Biochemie
Die Nekroptose basiert auf einem mehrstufigen Signalweg. Am Anfang führt TNFα zu einer Stimulation des TNF-Rezeptors TNFR1. An TNFR1 bindet das TNFR-assoziierte Todesprotein TRADD, das gemeinsam mit TRAF2 die Serin/Threonin-Kinase RIPK1 aktiviert. Letztere rekrutiert wiederum RIPK3 und führt zur Bildung eines Nekrosoms (Ripoptosoms). Das Nekrosom phosphoryliert die Pseudokinase MLKL, die zu einer Permeabilitätssteigerung der Zellmembran führt.
Pharmakologie
Wirkstoffe, welche die Nekroptose unterdrücken, werden als Nekroptose-Blocker bezeichnet. Inhibitoren der RIPK3 (z.B. UH15-38) blockieren die Nekroptose, ohne die Apoptose zu beeinflussen. Dadurch konnte in tierexperimentellen Untersuchungen eine schwere Lungenschädigung bzw. ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) bei einer Infektion mit Influenza-A-Virus (IAV) verhindert werden.[1]
Quellen
- ↑ Gautam A et al. Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza. Nature. 2024