Oseltamivir

Die Summenformel von Oseltamivir lautet C₁₆H₂₈N₂O₄. Die industrielle Synthese des Wirkstoffes erfolgt semisynthetisch, ausgehend von Shikimisäure, welche aus chinesischem Sternanis extrahiert wird. Dabei sind ca. 13g des chinesischen Sternanis notwendig um 1g Oseltamivir zu gewinnen, was für 10 Kapseln Tamiflu® in der Standarddosis ausreichend ist.

Strukturformel

Die Neuraminidase ist ein Enzym auf der Oberfläche von Influenzaviren, das an der Freisetzung des Influenzavirus aus der Wirtszelle beteiligt ist. Sie spaltet die Bindung zwischen Glycolipiden auf der Oberfläche der Wirtszelle, deren typischer Bestandteil eine Sialinsäure (meist N-Acetylneuraminsäure) ist, und dem Hämagglutinin auf der Oberfläche des Virions. Dadurch wird das Virion aus einer infizierten Zelle freigesetzt und kann weitere Zellen infizieren.

Oseltamivir ist ein selektiver, kompetiver Inhibitor der Neuraminidase, welcher als Strukturanalogon der N-Acetylneuraminsäure fungiert. Es verhindert so, dass es zu Infektionen weiterer Zellen kommt. Es wirkt virostatisch, nicht viruzid.

Oseltamivir wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig resorbiert. In der Leber wird das Prodrug Oseltamivir durch verschiedene Esterasen in die aktive Form Oseltamivircarboxylat überführt.

Der aktive Metabolit wird nicht weiter verstoffwechselt und unverändert renal ausgeschieden. Bei älteren Patienten ist die Bioverfügbarkeit gesteigert.

• Therapie der Virusgrippe (Influenza) bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen mit influenzatypischen Symptomen
• Postexpositionsprophylaxe bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen

Behandlung der Grippe

Oseltamivir soll die Krankheitsdauer verkürzen und die Symptomatik einer Grippe mildern, wenn mit der Einnahme innerhalb von 48 Stunden nach dem Auftreten der Symptome begonnen wird.

Auch die Inzidenz der durch bakterielle Superinfektionen hervorgerufenen Komplikationen einer Grippe (z.B. Bronchopneumonie, Mittelohrentzündung) konnte in einigen klinischen Studien gesenkt werden.

Neuere Reviews (2014) gehen aufgrund der verfügbaren Studiendaten nur von einer geringen bis mäßigen Effektivität von Oseltamivir gegen Influenza aus. Insbesondere die Verhinderung von Komplikationen (z.B. Otitis media, Sinusitis) und Hospitalisationen lässt sich aus den verfügbaren klinischen Daten nicht ausreichend ableiten. Von den Autoren wird empfohlen, das Risiko-Nutzen-Verhältnis abzuwägen und weitere unabhänigige klinische Studien mit Neuraminidasehemmern anzustrengen, um die Unsicherheiten zu klären.^[1] Der von den Herstellern postulierte, virusspezifische Wirkmechanismus passt nach Meinung der Autoren nicht zu den messbaren klinischen Effekten.

Prophylaxe nach Exposition und bei Epidemien

Oseltamivir ist wirksam zur Prophylaxe einer Grippeerkrankung. Im Rahmen einer Expositionsprophylaxe kann es nach dem Auftreten von Grippesymptomen bei der Indexpersonen bis zum Abklingen der Erkrankung eingesetzt werden.

Bei Untersuchungen zur Prophylaxe der saisonalen Grippe in der Bevölkerung konnte die Inzidenz der Grippe bei Personen, die 6 Wochen lang 1 mal 75 mg Oseltamivir einnahmen, im Vergleich zu Placebo deutlich gesenkt werden.

• Anmerkung: Die Prophylaxe mit Oseltamivir ist nur in Ausnahmefällen indiziert. Eine Grippeschutzimpfung ist vorzuziehen.

Oseltamivir kann in Form von Kapseln direkt oder als Pulver nach Zubereitung einer wässrigen Suspension p.o. eingenommen werden.

Wie bei anderen Neuraminidase-Hemmern muss auch bei Oseltamivir durch Mutationen des Virusgenoms mit einer zunehmenden Resistenzentwicklung gerechnet werden. In der Grippesaison 2007/2008 waren in den USA 12,3% der untersuchten H1N1-Virusstämme resistent. Vorläufige Ergebnisse der Grippesaison 2008/2009 weisen sogar auf eine Resistenzhäufigkeit von bis zu 98,5% bei H1N1-Virusstämmen hin.^[2] Aus den vorliegenden Studien lassen sich jedoch generalisierten Ausagen über die Resistenzsituation eines bestimmten Virusstamms herleiten.

Während der Anwendung von Oseltamivir häufiger auftretende Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Bauchschmerzen

Seltener treten auf:

• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Abgeschlagenheit
• Insomnie
• allergische Reaktionen (z.B. Ekzem, Urtikaria, Exanthem)

In sehr seltenen Fällen wird über das Auftreten schwerer Hautreaktionen wie dem Erythema multiforme und Leberfunktionsstörungen berichtet.

Im Rahmen der Anwendung bei Kindern tritt Erbrechen häufiger ein als bei Erwachsenen. Zusätzlich wurden bei Kindern das Auftreten von Epistaxis, Bauchschmerzen, Konjunktivitis und Funktionsstörungen des Ohres, die bei Fortsetzen der Applikation ohne weitere Therapie sistieren. In Japan wurden bei Kindern und Jugendlichen unter Oseltamivir neuropsychiatrische Ereignisse mit Bewusstseinstrübungen, Halluzinationen und Krämpfen beobachtet. ^[3]

In der Schwangerschaft sollte Oseltamivir möglichst nicht angewendet werden.

Die empfohlene Dosis beträgt zur Therapie der Grippe 2 x 75 mg/d, zur Prophylaxe 1 x 75 mg. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist eine Anpassung der Dosis erforderlich, ebenso bei der gleichzeitigen Einnahme von Probenecid.