Trunkierende Mutation

Häufige Ursachen für trunkierende Mutationen sind:

• Nonsense-Mutationen, bei denen ein verfrühtes Stopp-Codon eingebaut wird
• Frameshift-Mutationen, bei denen es durch die Verschiebung zu einem verfrühten Stopp-Codon kommen kann
• Mutationen, die zu einem fehlerhaften Splicing führen, sodass eines oder mehrere Exons ausgelassen werden.

In den beiden ersten Fällen führt die trunkierende Mutation zu einer vorzeitigen Beendigung der Translation und damit zu einem verkürzten Protein.

Die Auswirkungen einer trunkierenden Mutation können abhängig vom betroffenen Gen und der Mutation sehr unterschiedlich sein. Mögliche Folgen sind:

• ein funktionsloses, instabiles oder funktional eingeschränktes Protein
• abgeänderte Proteinfunktion
• dominant-negativer Effekt

Im ersten Fall wird die Expression eines funktionslosen Proteins oft durch den Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) – eine Kontrollfunktion in eukaryotischen Zellen – verhindert.

• Trunkierende Mutationen von BRCA1 oder BRCA2 sind ein Risikofaktor für die Entstehung von Mammakarzinomen
• Trunkierungsmutationen im Tittin-Gen (TTN) sind eine häufige Ursache der dilatativen Kardiomyopathie
• Trunkierende Mutationen sind auch die Ursache der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne

• Herman et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):619-28.
• Aartsma-Rus et al. Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule. Muscle Nerve. 2006 Aug;34(2):135-44.
• Carrard J, Lejeune F. Nonsense-mediated mRNA decay, a simplified view of a complex mechanism. BMB Rep. 2023 Dec;56(12):625-632.