Nonsense-mediated mRNA Decay
zu deutsch: Stopcodon-vermittelter Abbau der mRNA
Synonyme: NMD, Nonsense-mediated Decay
Englisch: nonsense-mediated decay; NMD
1. Definition
Der Nonsense-mediated mRNA Decay, kurz NMD, ist ein wichtiger Kontrollvorgang eukaryotischer Zellen. Er erkennt unerwünschte und somit vorzeitig gesetzte Stopcodons in der mRNA und verhindert dadurch deren Expression als verkürztes (ggf. fehlerhaftes) Protein.
2. Molekulargenetik
Es existieren mehrere Mechanismen der sog. "internen Qualitätskontrolle" der Zelle. Sie führen zum vorzeitigen zytoplasmatischen Abbau fehlerhafter mRNA. Der am besten bekannte Kontrollmechanismus ist das NMD-Prinzip, das beim Vorliegen von Nonsense- oder auch Frameshift-Mutationen vor dem Erreichen der letzten Spleißstelle der mRNA die Translation gezielt beendet.
Aufgrund des Spleißprozesses im Zellkern verbleiben an jeder Exon-Exon-Grenze der mRNA Proteinreste, die als Exon-Junction-Komplex (EJC) bezeichnet werden. Diese Reste werden im Zuge des 1. Durchgangs der Translation von Ribosomen entfernt.
Ein vor dem Ende des vorletzten Exons befindliches (vorzeitiges) Stopcodon führt dazu, dass dieser Exon-Junction-Komplex an der besagten Spleißstelle nicht beseitigt werden kann. Die internen NMD-Kontrollmechanismen erkennen diese Situation und führen zum vorzeitigen Abbau der Polypeptidkette. Ein derartiger RNA-Abbau kann außerdem auch durch andere Konstellationen wie fehlerhaftes Spleißen, Mutationen mit Verschiebungen des Leserasters oder gar Veränderungen der 3'-UTR verursacht werden. Voraussetzung für die Aktivierung des NMD-Mechanismus ist, dass:
- die prä-mRNA Introns hat und
- das vorzeitige Stopcodon mindestens 50 Basenpaare vor der letzten Exon-Exon-Bindung liegt.
3. Pathologie
NMD verrichtet wichtige zelluläre Funktionen, da es für die Erhöhung der Effizienz der Translationsmaschinerie zuständig ist und ggf. vor der Akkumulation von (möglicherweise) toxischen Polypeptidfragmenten schützt. Es gibt Einzelfälle, in denen NMD bei monogenen Krankheiten sich als ungünstig erweisen kann: z.B. dann, wenn das verkürzte Protein noch eine Restfunktion hat, aber aufgrund des mRNA-Abbaus erst gar nicht mehr entsteht.
4. Literatur
- "Basiswissen Humangenetik" - Christian P. Schaaf, J. Zschocke, Springer-Verlag, 2. Auflage