Tissue Factor Pathway Inhibitor

TFPI wird beim Menschen auf Chromosom 2 am Genlokus 2q32.1 kodiert. TFPI liegt durch alternatives Spleißen bei der Transkription in mehreren Isoformen vor. Die wichtigsten sind TFPIα und TFPIβ, wobei TFPIα eine höhere antikoagulatorische Potenz besitzt.^[1]

TFPI wird u.a. von Endothelzellen und Thrombozyten exprimiert. Bei letzteren ist es kein Bestandteil der A-Granula.^[1][2] Seine genaue intrazelluläre Lokalisation ist noch unklar.

TFPI hat eine molekulare Masse zwischen 34 und 40 kDa. Es besitzt einen stark negativ geladenen N-Terminus, einen stark positiv geladenen C-Terminus und drei Kunitz-Domänen (K1, K2, K3). K3 bindet an das Protein S, K2 an den aktivierten Faktor X und K1 an den aktivierten Faktor VII.^[1]

TFPI ist einer der wenigen Inhibitoren, die in der Lage sind, membrangebundene Gerinnungsfaktoren zu hemmen. Der Prozess startet damit, dass TFPI eine reversible, ionische Wechselwirkung mit Protein S eingeht, das in diesem Fall die Rolle eines Cofaktors spielt.

Im Anschluss bindet TFPI an Faktor Xa, was wiederum die Bindungsaffinität zu Faktor VIIa steigert. Durch die Interaktion mit TFPI werden beide Faktoren inaktiviert und der extrinsische Weg der Initiation der Gerinnungskaskade gehemmt. Darüber hinaus ist TFPI in der Lage, Komplexe aus Faktor VIIa und Tissue Factor zu spalten.

Concizumab und Marstacimab hemmen TFPI und werden zur Behandlung der Hämophilie eingesetzt. Während andere Therapieansätze darauf beruhen, den defizienten, prokoagulatorischen Faktor zu ersetzen, basiert der Wirkmechanismus hier darauf, den antikoagulatorischen TFPI zu hemmen und damit ein Gleichgewicht auf niedrigerem Niveau zu erreichen.