Thioredoxinreduktase

Die beim Menschen vorkommende Thioredoxinreduktase hat ist ein homodimeres Enzym mit einem Molekulargewicht von etwa 55 kDa je Untereinheit. Beide Untereinheiten besitzen je eine FAD- und NADPH-bindende Domäne.

Im aktiven Zentrum enthält das Enzym eine Disulfidbrücke. Mit dem aktiven Zentrum interagiert ein bewegliches, C-terminales Redoxzentrum, dass aus einem Cystein- und einem Selenocystein-Rest gebildet wird. Sie werden von Glycinresten flankiert, so dass sich die Aminosäuresequenz -Gly-Cys-Sec-Gly bzw. -GCUG ergibt. Die Beweglichkeit dieses C-terminalen Redoxzentrums erlaubt es, die Elektronen auch großer Substrate wie Thioredoxin, aber auch einiger anderer Verbindungen, zu übertragen.

Es wurden bislang drei Isoenzyme identifiziert, die als Thioredoxinreduktase 1, 2 und 3 durchnummeriert werden. TrxR1 kommt in allen Körperzellen im Zytosol vor, TrxR2 in den Mitochondrien. TrxR3 findet man nur im Hoden.

Die Thioredoxinreduktase ist das einzige Enzym, das die Reduktion von Thioredoxin (Trx) spezifisch katalysiert und daher die zentrale Komponente des Thioredoxin-Systems. Zusammen mit NADPH formt dieses System reduzierte Disulfidbindungen in Zellen. Elektronen wechseln dabei über die Thioredoxinreduktase von NADPH auf Trx, das seinerseits Proteindisulfide oder andere Substrate reduziert.

Die menschliche Thioredoxinreduktase unterscheidet sich deutlich von den entsprechenden bakteriellen Enzymen. Diese sind wesentlich kleiner (ca. 35 kDa pro Untereinheit), weshalb man auch von "großen" und "kleinen" Thioredoxinreduktasen spricht. Für die kleinen Thioredoxinreduktasen ist eine massive Konformationsänderung (eine Domänenrotation um 66°) während der Katalyse essentiell, die so bei den großen Enzymen nicht erfolgt. Das Substratspektrum der kleinen Thioredoxinreduktasen ist sehr eng, die großen können durch den flexiblen C-terminalen Arm mit dem zusätzlichen Redoxzentrum zahlreiche weitere Substrate reduzieren.

Während die bisher untersuchten Säugetiere alle große Thioredoxinreduktasen mit Selenocystein beseitzen, gibt es auch Lebewesen - z.B. Drosophila- oder Anopheles-Mücken - bei denen das Selenocystein durch ein Cystein ersetzt ist.

Da die Thioredoxinreduktase essentiell für das Zellwachstum und das Überleben der Zelle ist, stellt sie theoretisch ein ausgezeichnetes Target für die medikamentöse Tumortherapie dar. Das Enyzm wird von verschiedenen Tumorzellen verstärkt exprimiert. Eine Hemmung der Thioredoxinreduktase, die den Zelltod herbeiführt, wird zum Beispiel durch Motexafin-Gadolinium (MGd) erreicht.

Auranofin und andere Goldverbindungen sind hochpotente Hemmstoffe von Selenocystein-haltigen, großen Thioredoxinreduktasen sowie biochemisch verwandter Enzyme bei einigen pathogenen Protozoen. Die großen Unterschiede zwischen kleinen (bakteriellen) und großen (humanen) Thioredoxinreduktasen bieten ein Potential für die Entwicklung neuartiger Antibiotika.