Thrombopoietin-Rezeptor

Der Thrombopoietin-Rezeptor wird vom Protoonkogen MPL kodiert. Das Gen ist beim Menschen auf Chromosom 1 am Genlokus 1p34.2 lokalisiert.

Der Thrombopoietin-Rezeptor hat eine Transmembrandomäne aus 635 Aminosäuren sowie zwei extrazelluläre Zytokinrezeptor-Domänen und zwei intrazelluläre Zytokinrezeptor-Box-Motive. Nach der Bindung von Thrombopoietin dimerisiert der Rezeptor. Dadurch werden die an der intrazellulären Domäne gebundenen Januskinasen (JAKs) aktiviert. Die JAKs phosphorylieren sich selbst sowie den Rezeptor und verschiedene nachgeschaltete Signalmoleküle.

Die entstehenden phosphorylierten Tyrosinreste dienen als Andockstellen für Signalproteine, vor allem Mitglieder der STAT-Familie. Über Adapterproteine wie Shc, Grb und SOS werden zusätzlich weitere Signalkaskaden angestoßen.

Zu den zentralen Signalwegen gehören der JAK-STAT-Signalweg, der die Genexpression steuert, der MAPK/ERK-Signalweg, der Zellproliferation und Differenzierung vermittelt, sowie der PI3K/AKT-Signalweg, der das Überleben und Wachstum der Zellen fördert.

Thrombopoietin Signalweg

Mutationen des für den Thrombopoietin-Rezeptor kodierenden MPL-Gens können sowohl zu einer Thrombozytopenie als auch zu einer Thrombozythämie führen. Die W515-Mutation führt beispielsweise zu einer konstitutiven Daueraktivierung des Rezeptors, die eine Überproduktion pathologischer Megakaryozyten nach sich zieht.

MPL-Mutationen sind für 3 bis 5 % der Fälle von essentieller Thrombozythämie verantwortlich und bei 5 bis 8 % der Patienten mit primärer Myelofibrose nachzuweisen.

Durch Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten wie Romiplostim und Eltrombopag kann die Thrombopoese stimuliert werden.