P53-Binding Protein 1
Synonyme: p202, 53BP1, TDRD30
Definition
Das p53-Binding Protein 1, kurz p53BP1, ist ein wichtiger Faktor für die genomische Stabilität. Er verstärkt die transkriptionellen Eigenschaften von p53 und wird als Tumorsuppressor charakterisiert. Zusätzlich ist er direkt in die Regulation der Doppelstrangbruchreparatur involviert.
Genetik
p53BP1 wird durch das Gen TP53BP1 kodiert. Es befindet sich auf Chromosom 15 an Genlokus 15.3 und besteht aus 32 Exons.
Biochemie
p53BP1 ist ein großes Protein und besitzt ein Molekulargewicht von 350 KDa. Das Protein besteht aus fünf Domänen. Mittels zweier C-terminalen BRCT-Domänen kann p53BP1 an p53 binden. Am N-Terminus befinden sich mehrere Stellen, die durch den Strangbruchsensor ATM phosphoryliert werden können. Dies ermöglicht die Bindung der Proteine RIF1 und PTIP1.
p53BP1 besitzt keine katalytische Aktivität, sondern agiert vor allem als Adaptermolekül für verschiedene Faktoren.
Funktion
p53BP1 besitzt verschiedene Funktionen innerhalb der DNA Damage Response. Namensgebend ist seine Fähigkeit, an den Tumorsuppressor p53 zu binden. Hierdurch wird die transkriptionelle Aktivierung von proapoptotischen Genen verstärkt.[1] p53BP1 ist aber auch direkt in Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und der Regulierung des Zellzyklus involviert. Er ist ein wichtiger Faktor für die Vermittlung des entsprechenden Reparaturmechanismus.
Nach einem Doppelstrangbruch werden freie DNA-Enden innerhalb von Sekunden durch Schadenssensoren erkannt und gebunden. In der G1-Phase kann die Reparatur mangels Schwesterchromatiden nur durch die Nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) stattfinden. Dies erfordert, dass die Reparatur durch homologe Rekombination aktiv unterdrückt wird, insbesondere die starke Beschneidung durch Exonukleasen. p53BP1 bildet einen Komplex mit RIF1, wodurch die Strangenden vor diese Exonukleasen beschützt werden. Damit agiert p53BP1 auch als Antagonist zu BRCA1, welches die Prozessierung der Enden vermittelt.[2]
In Tierexperimenten konnte außerdem gezeigt werden, dass p53BP1 eine Rolle bei der V(D)J-Rekombination und Class-Switch-Rekombination spielt. Diese Prozesse verwenden den NHEJ-Mechanismus um kontrollierte Strangneuverknüpfungen zu vermitteln.
Klinische Bedeutung
Mutationen im p53BP1-Gen sind mit der Entstehung von verschiedenen Tumorarten assoziiert. Beispielsweise wurden mehrere Punktmutationen identifiziert, die das Brustkrebsrisiko erhöhen.[1] Bei kolorektalen Karzinomen wird p53BP1 als prognostischer Marker diskutiert. Eine geringe Expression korreliert hier mit einer schlechteren Prognose.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Ma, H. et al. Joint effects of single nucleotide polymorphisms in P53BP1 and p53 on breast cancer risk in a Chinese population.Carcinogenesis 27, 766-771, doi:10.1093/carcin/bgi295 (2006)
- ↑ Gupta, A. et al. Role of 53BP1 in the regulation of DNA double-strand break repair pathway choice. Radiat Res 181, 1-8, doi:10.1667/RR13572.1 (2014)
- ↑ Bi J, Huang A, Liu T, Zhang T, Ma H. Expression of DNA damage checkpoint 53BP1 is correlated with prognosis, cell proliferation and apoptosis in colorectal cancer. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2015;8(6):6070-6082.