TNF-related apoptosis-inducing ligand
Abkürzung: TRAIL
Synonyme: APO2L, CD253, TNFSF10, Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand
Deutsch: Tumornekrosefaktor-verwandter Apoptose-induzierender Ligand
Definition
Der TNF-related apoptosis-inducing ligand, kurz TRAIL, ist wichtiges Cytokin des Immunsystems. Durch Bindung an spezifische Rezeptoren induziert es an seinen Zielzellen den extrinsischen Weg der Apoptose.
Genetik
TRAIL wird beim Menschen durch das Gen TNFSF10 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 3 an Genlokus q26.31 und besteht aus sechs Exons.
Struktur
TRAIL ist ein Transmembranprotein mit einem Molekulargewicht von 34 kDA. Seine aktive Form ist ein Homotrimer. TRAIL kommt auf der Zelloberfläche oder als lösliches Protein vor. Obwohl die mRNA von TRAIL in vielen Zellen nachgewiesen wurde, wird es besonders von natürlichen Killerzellen und Makrophagen produziert. Um in seine lösliche Form überzugehen, muss es erst durch eine Protease gespalten werden.
Funktion
Durch Bindung an seine Rezeptoren induziert TRAIL die Apoptose der Zelle. Die Bindung von TRAIL führt zu einer Oligomerisierung der Rezeptoren und zur Ausbildung des death-inducing signaling complex (DISC). Dieser rekrutiert die Initiatorcaspasen 8 und 10, die den kontrollierten Abbau der Zelle ermöglichen.
TRAIL bindet an folgende Rezeptoren:
TRAIL-R1 und TRAIL-R2 sind die wichtigsten Vermittler der Apoptose. Die Rezeptoren TRAIL-R3 und TRAIL-R4 sind inhibierende Köder-Rezeptoren ("decoy receptors"), die kompetitiv die Bindung an TRAIL-R1/R2 verhindern. OPG (Osteoprotegerin) wird nur mit geringer Affinität durch TRAIL gebunden und besitzt wahrscheinlich ebenfalls eine Köder-Funktion.[1][2]
Klinische Bedeutung
Die apoptotischen Eigenschaften von TRAIL wurden intensiv auf eine Anwendung in der Chemotherapie untersucht. Obwohl TRAIL in vielen Tumorzellen selektiv den Zelltod auslösen kann, scheint es auch einige Tumore zu geben, die trotz exprimierten TRAIL-Rezeptoren auf die Behandlung nicht reagieren. Diese Resistenz wird wahrscheinlich durch Survival-Signale des NFκB-Weges und erhöhter IAP Konzentrationen vermittelt. [1][3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Walczak, Henning. Death Receptor–Ligand Systems in Cancer, Cell Death, and Inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.5 (2013): a008698. PMC. Web. 20 June 2018.
- ↑ Guicciardi, Maria Eugenia, and Gregory J. Gores. Life and Death by Death Receptors. The FASEB Journal 23.6 (2009): 1625–1637. PMC. Web. 20 June 2018.
- ↑ Ewelina Szliszka, A. U. B. M. A. U. G. Z. A. U. Z. P. C. A. U. W. K. TRAIL-induced apoptosis and expression of death receptor TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in bladder cancer cells.47, 579-585-579-585, doi:10.2478/v10042-009-0111-2 (2009).