Apoptose-Inhibitor
Synonym: Apoptoseinhibitor
Englisch: apoptosis inhibitor, inhibitor of apoptosis
1. Definition
Ein Apoptoseinhibitor, kurz IAP, ist eine Substanz, die den programmierten Zelltod (Apoptose) verhindern oder hemmen kann. Apoptoseinhibitoren kommen als endogene Inhibitoren natürlich vor, können aber auch synthetisch hergestellt werden.[1]
2. Hintergrund
Natürlich vorkommende IAPs gehören einer hochkonservierten Proteinfamilie an und sind durch das Vorhandensein mindestens einer N-terminal gelegenen Baculovirus-IAP-Repeat-Domäne (BIR) gekennzeichnet. Über diese Interaktionsdomänen können IAPs an weitere Proteine und Adaptermoleküle binden. Ihre Expression wird durch bestimmte Wachstumsfaktoren stimuliert.
Bis heute (2023) sind 8 IAPs im Menschen bekannt:
3. Biochemie
Die Mitglieder der IAP-Familie haben verschiedene Funktionen. Dazu zählen die Regulation der Zytokinese sowie die Signalübertragung an den Rezeptoren des angeborenen Immunsystems.
Die IAPs cIAP1, cIAP2 und XIAP spielen zudem eine wichtige Rolle als Zelltodinhibitoren. Das Protein XIAP kann im Apoptose-Signalweg die Caspasen 3, 7 und 9 hemmen und vermittelt zudem die Ubiquitinylierung der Caspasen 3 und 7 und somit deren Abbau durch Proteasomen. cIAP1 und -2 induzieren den TNF-alpha-vermittelten Zelltod durch Polyubiquitinierung des Proteins RIP1.
Der natürliche Gegenspieler von XIAP, cIAP1 und cIAP2 ist das Protein Smac/DIABLO.
4. Klinik
Eine Überexpression einiger Mitglieder der IAP-Familie führt zu einer Resistenzvermittlung von Tumoren gegenüber gängigen Behandlungsverfahren.
5. Pharmakologie
Apoptoseinhibitoren könnten ein wichtiges Werkzeug bei der Behandlung von Krankheiten sein, bei denen die übermäßige Apoptose ein pathogenetischer Schlüsselmechanismus ist. Dazu zählen z.B. neurodegenerative Erkrankungen, Ischämien und bestimmten Infektionskrankheiten. Durch die Hemmung des Zelltods minimieren Apoptoseinhibitoren potenziell den Zellverlust und verringern die Gewebeschädigung.[2]
Synthetische Apoptoseinhibitoren wirken durch die Hemmung von Signalmolekülen oder Schlüsselenzymen, die an der Initiierung oder Ausführung der Apoptose beteiligt sind. Dadurch unterbrechen sie die Signalwege, die für den Zelltod verantwortlich sind. Beispiele für Drug Targets sind Caspasen oder Proteine der Bcl-2-Familie.[3]
Da eine unkontrollierte Hemmung der Apoptose das Risiko für die Entwicklung maligner Tumoren erhöhen kann, bedarf der Einsatz von Apoptoseinhibitoren einer gründlichen klinischen Überprüfung, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.[4]
6. Literatur
- "Duale Reihe Biochemie" - Joachim Rassow et. al., Thieme-Verlag, 3. Auflage
7. Quellen
- ↑ Elmore S., "Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death", Toxicol Pathol., 2007. 35(4):495-516.
- ↑ Favaloro B, Allocati N, Graziano V, Di Ilio C, De Laurenzi V., "Role of apoptosis in disease", Aging (Albany NY), 2012, 4(5):330-49.
- ↑ McIlwain DR, Berger T, Mak TW. ,"Caspase functions in cell death and disease", Cold Spring Harb Perspect Biol., 2013, 1;5(4):a008656.
- ↑ Fulda S, Debatin KM., "Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy", Oncogene, 2006, 7;25(34):4798-811.