Sonrotoclax

Sonrotoclax ist eine polyzyklische organische Verbindung mit der Summenformel C₄₉H₅₉N₇O₇S. Sie gehört pharmakologisch zu den Small Molecules.

Sonrotoclax wirkt als BH3-Mimetikum, indem es selektiv an die hydrophobe Bindungstasche von Bcl-2 bindet. Durch diese Bindung werden proapoptotische Proteine wie BAX und BAK freigesetzt, die zuvor durch Bcl-2 inhibiert wurden. In der Folge kommt es zur Aktivierung der intrinsischen Apoptosekaskade und zum programmierten Zelltod.

Ein zentrales Merkmal von Sonrotoclax ist die spezielle Gestaltung seiner Bindung an die sogenannte P2-Tasche von Bcl-2. Der Wirkstoff wurde so optimiert, dass er eine flachere und breitere Interaktion mit dieser Bindungstasche eingeht. Dadurch kann er auch mutierte Formen von Bcl-2, insbesondere die G101V-Mutation, effektiv binden und hemmen.

Sonrotoclax zeigt eine hohe Bindungsaffinität zu Bcl-2. Die inhibitorische Konzentration (IC₅₀) beträgt etwa 0,019 nM für das Wildtyp-Bcl-2 und etwa 0,34 nM für die G101V-Mutation.^[1]

Neben der G101V-Mutation zeigt Sonrotoclax auch eine hohe Bindungsaffinität zu weiteren Bcl-2-Mutationen wie D103Y, V156D, A113G und R129L. Diese Eigenschaft deutet darauf hin, dass der Wirkstoff ein Potenzial zur Überwindung von Venetoclax-Resistenzen besitzen könnte.^[1]

Zur Pharmakokinetik von Sonrotoclax liegen derzeit (Stand 2026) nur begrenzte klinische Daten vor, da sich der Wirkstoff noch in der Entwicklung befindet.

Präklinische und frühe klinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass Sonrotoclax nach oraler Gabe gut resorbiert wird. Der Wirkstoff weist eine hohe Plasmaproteinbindung auf und zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung, insbesondere in lymphatischen Organen.

Der Metabolismus erfolgt vermutlich überwiegend hepatisch unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen, wobei präklinische Daten auf eine geringe Hemmung relevanter Isoenzyme wie CYP3A4 und CYP2C9 hinweisen. Die klinische Relevanz im Hinblick auf mögliche Wechselwirkungen ist derzeit noch nicht abschließend beurteilbar.

Die Elimination erfolgt wahrscheinlich überwiegend biliär mit Ausscheidung über die Fäzes, während die renale Elimination eine untergeordnete Rolle spielt.

Spezifische Nebenwirkungen von Sonrotoclax sind derzeit (2026) noch nicht vollständig erfasst, da sich der Wirkstoff in klinischer Entwicklung befindet. Basierend auf dem Wirkmechanismus als Bcl-2-Inhibitor und den Erfahrungen mit verwandten BH3-Mimetika (z.B. Venetoclax) sind jedoch folgende unerwünschte Wirkungen zu erwarten:

• Tumorlysesyndrom (TLS), insbesondere bei hoher Tumorlast
• Neutropenie und andere Zytopenien
• Infektionen infolge einer Immunsuppression
• Übelkeit, Diarrhö und andere gastrointestinale Beschwerden
• Fatigue

Sonrotoclax befindet sich derzeit in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Aktuell wird Sonrotoclax in Phase-III-Studien untersucht. Dabei wird der Wirkstoff sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt. Zu den untersuchten Indikationen gehören unter anderem die chronische lymphatische Leukämie, das Non-Hodgkin-Lymphom sowie weitere hämatologische Neoplasien.

• Liu et al., Sonrotoclax overcomes BCL2 G101V mutation-induced venetoclax resistance in preclinical models of hematologic malignancy., 2024