Kallmann-Syndrom

Liegt zusätzlich zur GnRH-Defizienz eine Anosmie bzw. Hyposmie vor, spricht man vom Kallmann-Syndrom. Ist der Geruchssinn erhalten, wird die Erkrankung als normosmische kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus (nCHH) bezeichnet.^[1]

Das Kallmann-Syndrom ist eine seltene Erkrankung. Sie tritt bei Männern (Inzidenz ca. 1:10.000) häufiger auf als bei Frauen (ca. 1:50.000).

Ursache für das Kallmann-Syndrom sind Defekte in verschiedenen Genen, die an der Migration und Entwicklung von GnRH-Neuronen und olfaktorischen Neuronen beteiligt sind. Zu den am häufigsten betroffenen Genen zählen:

• FGFR1-Gen auf Chromosom 8
• ANOS1-Gen (früher KAL1 genannt) auf dem X-Chromosom

Beide Genveränderungen führen zu einer Entwicklungsstörung des ZNS. Dabei ist die Migration von Neuronen an ihren physiologischen Bestimmungsort gestört. Morphologisch fassbar wird die Migrationsstörung in Form von Anomalien des Bulbus olfactorius und des Hypothalamus.

Die gestörte Funktion des Hypothalamus führt zu einer insuffizienten Ausschüttung von GnRH, welches in der Hypophyse die Freisetzung von FSH/LH als Gonadotropine bewirkt. Durch die Fehlentwicklung des Bulbus olfactorius wird eine Anosmie bzw. Hyposmie bewirkt.

Darüber hinaus lassen sich auch Mutationen in den Genen CHD7, FGF8, PROK2 und PROKR2 nachweisen. Insgesamt sind inzwischen mehr als 50 Gene mit dem Kallmann-Syndrom bzw. der normosmischen Form der CHH assoziiert. Nicht selten liegt eine oligogene Vererbung vor, bei der Varianten in mehreren dieser Gene gemeinsam zur Ausprägung des Phänotyps beitragen.^[2]

Die Symptomatik des Kallmann-Syndroms ist sehr variabel. Wichtiges Leitsymptom ist die Anosmie oder eine herabgesetzte Geruchsempfindung im Sinne einer Hyposmie. Ein weiteres Leitsymptom ist die ausbleibende bzw. verzögerte Pubertät mit auffälligem Ausbleiben der Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale.

Bei einem Teil der Patienten können kraniofaziale Dysmorphien auftreten. Weiterhin besteht vor allem bei der X-chromosomal bedingten Form des Kallmann-Syndroms in etwa einem Drittel der Fälle eine einseitige Agenesie der Niere. Bei Mutationen des FGFR1-Gens kann als zusätzliche Fehlbildung eine Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte bestehen.

Es bestehen erniedrigte Spiegel für die Geschlechtshormone (Testosteron bzw. Östrogen). Die Spiegel der Gonadotropine zeigen ein präpubertäres Muster.

Ein einmaliger GnRH-Stimulationstest (Bolusgabe) führt beim Kallmann-Syndrom meist zu einer abgeschwächten Gonadotropin-Antwort, da die hypophysären Gonadotropen mangels endogener pulsatiler GnRH-Stimulation nicht "geprimt" sind. Dieser Befund ist jedoch nicht spezifisch, da er auch bei hypophysären Ursachen auftreten kann. Erst eine wiederholte, pulsatile GnRH-Gabe über mehrere Tage führt durch Sensibilisierung der Hypophyse ("Priming") zu einer zunehmenden Gonadotropin-Ausschüttung und weist damit auf eine intakte hypophysäre Funktion bei hypothalamischer Ursache hin.^[3]

Im Rahmen einer Geruchsprüfung kann eine vorliegende Störung des Geruchssinnes objektiviert werden.

Mit bildgebenden Verfahren (v.a. MRT) können Anomalien des ZNS nachgewiesen werden. Häufig fehlt als auffälligstes Merkmal ein Bulbus olfactorius.

Zur ätiologischen Sicherung und für die genetische Beratung wird eine molekulargenetische Diagnostik (u.a. ANOS1, FGFR1) empfohlen.

Die Therapie der endokrinologischen Störungen erfolgt durch die Substitution von Testosteron bzw. Östrogen/Progesteron. Zur Fertilitätsinduktion kann alternativ eine pulsatile GnRH-Substitution mittels tragbarer Pumpe oder eine Gonadotropin-Substitution (hCG/hMG) erfolgen, wodurch bei einem Großteil der Patienten eine Spermatogenese induziert werden kann.^[4] Assoziierte Fehlbildungen werden symptomatisch behandelt.

Betroffene Patienten sollten möglichst an eine Psychotherapie angebunden werden. Zudem ist eine humangenetische Beratung sinnvoll.

Bei einem Teil der männlichen Patienten (ca. 10–15 %) kann es unter Hormontherapie zu einer spontanen Reaktivierung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse ("Reversal") kommen. Pathogene ANOS1-Varianten sprechen gegen ein solches Reversal. Eine regelmäßige Reevaluation der Therapie wird daher empfohlen.^[5]

Mit einer Substitutionstherapie ist eine weitgehende Normalisierung der Lebensführung möglich. Die Anosmie bzw. Hyposmie bleibt aufgrund der strukturellen Fehlanlage des Bulbus olfactorius in der Regel dauerhaft bestehen. Die Fertilität ist vor allem bei Männern ohne Behandlung eingeschränkt, kann jedoch bei einem Großteil der Patienten durch pulsatile GnRH- bzw. Gonadotropintherapie erreicht werden. Bei einem Teil der Patienten ist zudem eine spontane Reaktivierung der Reproduktionsachse im Verlauf möglich.