TRK-Inhibitor

TRK-Rezeptoren sind eine Familie von Tyrosinkinasen, die im Nervensystem über verschiedene Signalkaskaden die Differenzierung und den Zellzyklus von Neuronen sowie die Ausbildung und Plastizität ihrer Synapsen und diverse andere Zellfunktionen regulieren. Die Liganden der TRK-Rezeptoren sind Neurotrophine, eine Gruppe von Wachstumsfaktoren, die kritisch für die Funktion des Nervensystems ist. Neurotrophine binden hochspezifisch an TRK-Rezeptoren.

Im Rahmen der Onkogenese kommt es durch Mutationen oder Chromosomenumlagerungen häufig zur vermehrten Expression verschiedener Tyrosinkinasen. Durch Genumlagerung entstehen dabei auch NTRK-Fusionsgene, die Fusionsproteine mit Tyrosinkinase-Aktivität kodieren. Sie sind in den letzten Jahrzehnten als ein typisches Merkmal vieler Krebszellen identifiziert worden.

Diese Fusionsproteine können zu einem Phänomen führen, das man als "Onkogen-Abhängigkeit" bezeichnet. Dabei basiert das weitere Überleben der Krebszelle auf einem bestimmten aberranten Signalpfad, der durch die mutierte Tyrosinkinase festgelegt ist. Durch die pharmakologische Hemmung der mutierten Rezeptortyrosinkinase lässt sich dann das weitere Wachstum der Krebszelle blockieren.

Bei etwa einem Prozent aller soliden malignen Tumoren kommt es zur Bildung eines Fusionsproteins, an dem eines der drei Gene der Tropomyosinrezeptorkinase beteiligt ist. Es wird als NTRK-Fusionsprotein bezeichnet. Dieses Fusionsprotein ist das Target der TRK-Inhibitoren, die dadurch hemmend auf das Tumorwachstum wirken.

• Entrectinib
• Larotrectinib
• LOXO-195