LUBAC
Synonyme: LUBAC-Komplex, linear ubiquitination chain assembly complex
Definition
Der LUBAC-Komplex ist eine RING-E3-Ligase, welche über den Tumornekrosefaktor TNF, Interleukin-1β und den CD40-Liganden stimuliert wird und somit Signaltransduktionswege der Immun- und Entzündungsantworten reguliert.
Struktur
Der LUBAC-Komplex besteht aus drei Proteinuntereinheiten. Die katalytische Untereinheit bildet das Protein HOIP (HOIL-1 interagierendes Protein), das eine E3-Ubiquitinligase ist und somit Ubiquitin von spezifischen E2-konjugierenden Enzymen annimmt und auf Substrate überträgt. HOIL-1 (Heme-oxidized iron regulatory protein 2 ubiquitin ligase-1) ist ebenfalls eine E3-Ubiquitinligase und bindet über eine Ubiquitin-ähnliche Domäne an die Ubiquitin-assoziierte Domäne von HOIP, welche dadurch aktiviert wird. Das dritte Protein ist SHARPIN (SHANK-associated RH domain-interacting protein), das ebenfalls Ubiquitin binden kann und über eine Ubiquitin-ähliche Domäne an den Npl4-Zinkfinger von HOIP bindet.
Biochemie
Die Ubiquitinierung durch LUBAC erfolgt nicht durch Ubiquitinketten an Lysinen, sondern durch sogenannte lineare Polyubiquitinketten an den N-Terminus des Substrats. Hierbei wird eine Peptidbindung zwischen dem C-terminalen Glycin eines Ubiquitins und dem N-terminalen Methionin des Substrats beziehungsweise des folgenden Ubiquitins gebildet. Diese Bindung wird auch M1-gekoppelte Ubiquitinierung genannt.
Bei der Immunantwort und bei Entzündungsreaktionen erfolgt eine extrazelluläre Stimulation von Tumornekrosefaktor-, Interleukin-1β- und CD40-Rezeptoren. Dadurch formen sich im Innern der Zelle sogenannte Rezeptorsignalkomplexe, was zur Rekrutierung von NEMO (IKKγ; NF-κB essentieller Modulator) sowie des LUBAC-Komplexes führt. Daraufhin ubiquitiniert LUBAC RIP1 (Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1) des TNF-Rezeptorsignalkomplexes und IRAK1 (IL-1 receptor-associated kinase 1) des IL-1-Rezeptorsignalkomplexes sowie NEMO. Dies führt zusammen mit anderen Prozessen wie z.B. einer K63-Ubiquitinierung zur Phosphorylierung des IκBα-Kinase-Komplexes IKK. Der aktivierte IKK-Komplex phosphoryliert und inhibiert das inhibitorische κB-Protein IκBα, woraufhin der Transkriptionsfaktor NF-κB aktiviert wird. Dieser wandert nun in den Zellkern und induziert die Expression seiner Zielgene, wie z.B. für die pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin-6 und Interleukin-8.
Medizinische Bedeutung
Mutationen im HOIL-1- oder SHARPIN-Gen führen zu verschiedenen chronischen Krankheiten, was auf eine Schlüsselrolle von LUBAC bei der Immun- und Entzündungsantwort hindeutet. So kann z.B. in den Fibroblasten von HOIL-1-defizienten Patienten kein LUBAC-Komplex gebildet werden. Dadurch wird weniger NEMO zu den Rezeptorsignalkomplexen rekrutiert, was letztendlich zu einer stark verminderten NF-κB-Aktivierung führt. In Leukozyten von HOIL-1-defizienten Patienten kommt es hingegen zu einer erhöhten NF-κB-Aktivierung, dessen Ursache noch nicht geklärt ist. Hier ist eine gesteigerte Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen die Folge, was zu Autoinflammation und Amylopektinose führt (Boisson B et al. 2012).
um diese Funktion zu nutzen.