Ion trapping

Die Diffusion durch eine Lipidmembran hängt unter anderem vom Ionisationsgrad einer Substanz ab: Zunehmende Ionisation verringert die lipophilen Eigenschaften. Der Ionisationsgrad wird über die Henderson-Hasselbalch-Gleichung dargestellt und durch zwei Faktoren bestimmt:

• Protonenkonzentration der Lösung
• Dissoziationskonstante der Substanz

Die pH-abhängige Lipidlöslichkeit von Säuren und Basen bestimmt somit die Verteilung einer Substanz zwischen Flüssigkeitsräumen mit unterschiedlichem pH-Wert. Basische Pharmaka häufen sich in dem Raum mit niedrigerem pH-Wert, saure Pharmaka in dem Raum mit höherem pH-Wert an. Da ein geladenes Molekül eine geringere Lipophilie aufweist, kann es nur erschwert die Zellmembran passieren. Hierbei spricht man vom ion trapping.

Das Prinzip des Ion trapping ist wichtig, um die Verteilung ionisierter Pharmaka zwischen Mageninhalt und Zellen der Magenschleimhaut sowie zwischen Tubulusharn und Blut zu verstehen.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Eine Säure wie ASS (pKs-Wert von 3,5) liegt im sauren Magensaft (pH-Wert von ca. 2) mehrheitlich in der nicht-ionisierten Form vor. Ungeladen und somit lipophil kann es leicht die Lipidmembran überwinden. Im Zytosol der Epithelzellen der Magenschleimhaut herrscht ein pH-Wert von ca. 7, sodass es fast vollständig in einen Säurerest (R-COO^-) und ein Proton (H⁺) dissoziiert. In dieser ionisierten Form kann ASS die Zellmembran nicht mehr passieren. Eine Rückkehr zurück in das Magenlumen ist nicht mehr möglich: Das ASS ist quasi "gefangen".

Die Anreicherung von sauren Resten (Protonen, H⁺) in der Magenschleimhaut kann zu einer Schädigung der Magenwand führen. Die schleimhautschädigende Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist jedoch in erster Linie auf die systemische Hemmung der Prostaglandinsynthese zurückzuführen.

Die Magenverträglichkeit wird durch galenische Maßnahmen wie magensaftresistente Darreichungen kaum verbessert. Um die ulzerogene Wirkung von NSAR zu vermindern, werden daher begleitend magenschützende Medikamente verabreicht. Zur Prophylaxe eignen sich hier in erster Linie Protonenpumpenhemmer. Einzige Alternative ist die Gabe weniger schleimhautreizender Schmerzmittel wie z.B. Paracetamol oder Metamizol.

In entzündeten Geweben ist der pH-Wert ebenfalls erniedrigt, sodass NSAR ungeladen vorliegen und in Zellen aufgenommen werden. Im Inneren der Zelle werden die Moleküle aufgrund des höheren pH-Wertes ionisiert. Die intrazelluläre Akkumulation erklärt hohe Wirkstoffkonzentrationen im entzündeten Gebiet und vermittelt eine länger andauernde antiphlogistische Wirkung.

siehe auch: Harnalkalisierung

Lokalanästhesika

Lokalanästhetika besitzen pKs-Werte zwischen 7,7 und 9,1. Entsprechend liegen sie bei einem pH-Wert von 7 nur zu einem geringen Teil als ungeladene Basen vor, die ungehindert zum Wirkort diffundieren können. Dieser Anteil reicht jedoch für die Wirkung meist aus.

Bei erniedrigtem pH-Wert erhöht sich jedoch der Anteil von geladenen Moleküle, die nur erschwert zum Wirkort diffundieren. Dies erklärt den Wirkungsverlust von Lokalanästhetika im entzündeten Gewebe.

Durch Zugabe von Kohlendioxid (Karbonisierung) ändert sich die Pharmakokinetik des Lokalanästhetikums. Das Gas diffundiert in die Zelle und führt dort zu einer Erniedrigung des pH-Wertes gegenüber dem Extrazellularraum. Dies führt dazu, dass Lokalanästhetika außerhalb der Zelle gehäuft als ungeladene Form vorliegen, welche leichter in das Zellinnere permeieren und dort in die kationische Form dissoziieren kann. Dies führt zu einer Wirkverstärkung.