Imetelstat

Imetelstat ist ein 13-mer-Oligonukleotid aus modifizierten Nukleotiden mit einem Thiophosphoramidat-Rückgrat, das die Nukleotide über ihre Ribose und Phosphodiesterbindungen verbindet. Am 5'-Terminus trägt das Molekül über einen Aminoglycerol-Linker kovalent gebunden einen Palmitoylrest (C16-Fettsäure), der die Pharmakokinetik und zelluläre Aufnahme des Wirkstoffs beeinflusst. Diese Lipidgruppe verleiht Imetelstat amphiphile Eigenschaften und vermittelt die bevorzugte Akkumulation in hämatopoetischen Geweben.

Imetelstat bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die RNA-Matrizenregion der Telomerase (hTERC) und wirkt als kompetitiver Inhibitor der enzymatischen Aktivität dieses Enzyms.^[2]

Die meisten Krebszellen und neoplastischen Vorläuferzellen weisen eine erhöhte Telomerase-Aktivität auf, die es ihnen ermöglicht, ihre Telomerlänge aufrechtzuerhalten und der replikativen Seneszenz zu entgehen. Durch die Hemmung der Telomerase werden die Telomere in den malignen Zellen bei jeder Zellteilung kürzer, was schließlich zur Apoptose oder zu einem dauerhaften Wachstumsstopp führt.^[2]

Neben der Telomerase-Inhibition werden bei Imetelstat zusätzliche Wirkmechanismen diskutiert, darunter direkte Effekte auf neoplastische hämatopoetische Stammzellen und krankheitsmodifizierende Eigenschaften durch Reduktion des Knochenmarkfibrosegrades.^[3] Ihre klinische Relevanz ist jedoch unklar.

Imetelstat wird als intravenöse Infusion (2 Stunden) verabreicht. Die Substanz akkumuliert bei dieser Dosierung nicht zwischen den Behandlungszyklen. Die Verteilung erfolgt bevorzugt in hämatopoetische Gewebe. Der Abbau erfolgt über Nukleasen, die Ausscheidung primär renal.

• Behandlung erwachsener Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie bei myelodysplastischen Syndromen mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko (LR-MDS), die auf eine Therapie mit erythropoesestimulierenden Agenzien (ESA) nicht ausreichend angesprochen haben, für diese nicht geeignet sind oder die ihre Wirkung verloren haben.

Für andere hämatologische Erkrankungen, insbesondere die Myelofibrose nach Versagen von JAK-Inhibitoren, liegen klinische Studiendaten vor. Eine Zulassung für diese Indikation besteht derzeit (2026) jedoch nicht.

Die zulassungsrelevante IMerge-Studie untersuchte Imetelstat bei stark transfusionsabhängigen Patienten mit LR-MDS). Unter Imetelstat erreichten signifikant mehr Patienten eine Transfusionsunabhängigkeit von ≥ 8 Wochen sowie ≥ 24 Wochen als unter Placebo.^[2][4]

In Phase-II-Studien zeigte Imetelstat bei Patienten mit Myelofibrose (MF) nach Versagen von JAK-Inhibitoren Hinweise auf krankheitsmodifizierende Wirkung, einschließlich einer Reduktion des Knochenmarkfibrosegrades und eines Überlebensvorteils. Eine Metaanalyse über 197 MF-Patienten ergab ein gepooltes medianes Gesamtüberleben von 19,9 bis 33,8 Monaten sowie eine Reduktion um ≥ 1 Fibrosegrad bei 14,8 % der Patienten.^[5]

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind hämatologischer Natur:

• Neutropenie (meist kurzlebig und reversibel)
• Thrombozytopenie
• Leukopenie

Weitere mögliche Nebenwirkungen umfassen erhöhte Transaminasen und Infusionsreaktionen. Schwerwiegende, seltene Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.^[3]

Vor und während der Therapie sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich. Bei ausgeprägter Neutropenie oder Thrombozytopenie muss die Dosis angepasst oder die Therapie unterbrochen werden.

Imetelstat wurde im Juni 2024 durch die FDA in den USA zugelassen. Die Zulassung durch die EMA als Orphan Drug in der EU erfolgte im März 2025.