Fitusiran

Bei Hämophilie besteht ein Mangel an bestimmten Gerinnungsfaktoren (Faktor VIII bei Hämophilie A, Faktor IX bei Hämophilie B). Folglich kommt es zu einer zu geringen Thrombinbildung mit Blutungskomplikationen. Die klassische Therapie basiert auf einer Substitution der fehlenden Faktoren. Bei einem Teil der Patienten bilden sich jedoch neutralisierende Antikörper gegen die substituierten Faktoren (Hemmkörperhämophilie), was die Therapie unwirksam macht.

Fitusiran verfolgt einen alternativen Ansatz, das sogenannte Rebalancing. Statt den fehlenden Faktor zu ersetzen, wird ein körpereigener Gerinnungshemmer gedrosselt. Dieser Mechanismus ist vom Faktorenmangel unabhängig und daher bei Hämophilie A und B sowie mit und ohne Hemmkörper wirksam.^[1]

Fitusiran ist eine small interfering RNA (siRNA), die über einen GalNAc-Liganden an den Asialoglykoprotein-Rezeptor der Hepatozyten bindet und so selektiv in die Leber aufgenommen wird.

In der Zelle wird Fitusiran in den RNA-induced silencing complex (RISC) geladen und vermittelt den sequenzspezifischen Abbau der mRNA von Antithrombin (Gene silencing). Die verminderte Antithrombin-Synthese hebt die physiologische Hemmung von Thrombin und Faktor Xa teilweise auf. Die resultierende gesteigerte Thrombinbildung kompensiert den Faktorenmangel funktionell.^[1]

Fitusiran ersetzt keinen Gerinnungsfaktor, sondern reduziert einen Gerinnungsinhibitor. Gerinnungsanalysen wie die aPTT und Faktorenaktivitätsmessungen bleiben daher unter Therapie pathologisch.

Nach subkutaner Injektion wird Fitusiran rasch und nahezu vollständig von der Leber aufgenommen. Die Plasmahalbwertszeit ist mit wenigen Stunden kurz, die pharmakodynamische Wirkdauer durch die Stabilität des beladenen RISC jedoch deutlich länger. Das ermöglicht Dosierungsintervalle von bis zu zwei Monaten.

• Routineprophylaxe zur Verhinderung oder Reduktion von Blutungsepisoden bei Patienten ab 12 Jahren mit Hämophilie A oder B, mit oder ohne Hemmkörper gegen Faktor VIII bzw. Faktor IX

Fitusiran steht als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung zur Verfügung, als Fertigpen zu 50 mg/0,5 ml sowie als Durchstechflasche zu 20 mg/0,2 ml.

Die Dosierung erfolgt antithrombingesteuert. Die Initialdosis beträgt 50 mg subkutan alle zwei Monate. Zielbereich ist eine Antithrombin-Aktivität von 15 bis 35 %. Vor Therapiebeginn muss die Antithrombin-Aktivität mindestens 60 % betragen.

Die Antithrombin-Aktivität wird in Woche 4, 12, 20 und 24 nach Therapiebeginn sowie nach jeder Dosisanpassung kontrolliert, nach Erreichen der Zieldosis jährlich. Liegt sie unter 15 %, wird die Dosis stufenweise reduziert (50 mg alle zwei Monate → 20 mg alle zwei Monate → 10 mg alle zwei Monate). Ist auch unter 10 mg der Wert zu niedrig, wird die Therapie beendet. Liegt die Aktivität nach sechs Monaten über 35 % oder ist die Blutungskontrolle unzureichend, kann die Dosis gesteigert werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (≥ 10 %) sind virale und bakterielle Infektionen sowie Nasopharyngitis.

Klinisch bedeutsam sind außerdem:

• thrombotische Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Thrombophlebitis, Sinusvenenthrombose)
• Cholelithiasis und Cholezystitis, teils rezidivierend
• Hepatotoxizität mit Transaminasenanstieg

In der Phase-II-Entwicklung trat eine Hirnvenenthrombose mit tödlichem Verlauf auf. Ursächlich war eine hochdosierte Faktor-VIII-Gabe bei zunächst als Subarachnoidalblutung fehlgedeuteter Symptomatik.^[1] 2020 wurden die Studien nach weiteren thromboembolischen Ereignissen vorübergehend ausgesetzt und im Dezember 2020 mit angepasstem Protokoll fortgeführt.

Die Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) werden vor Therapiebeginn, in den ersten sechs Monaten sowie nach jeder Dosissteigerung monatlich und danach regelmäßig kontrolliert. Bei einem Anstieg von ALT oder AST über das Fünffache der Norm wird die Therapie unterbrochen.

Formale Gegenanzeigen bestehen nicht. Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh A bis C) soll Fitusiran nicht angewendet werden. Bei anamnestisch symptomatischer Gallenblasenerkrankung ist eine alternative Hämophilietherapie zu erwägen.

Fitusiran wurde im März 2025 von der FDA zugelassen und ist damit die erste siRNA-basierte Therapie bei Hämophilie.^[2] Im Dezember 2025 folgte die Zulassung durch die chinesische NMPA. Für die Europäische Union und Japan ist die Zulassungsbeantragung angekündigt (Stand Q3 2026). Eine EU-Zulassung besteht bislang nicht.

In der Zulassungsstudie ATLAS-INH bei Patienten mit Hemmkörpern senkte Fitusiran die mittlere jährliche Blutungsrate gegenüber Bedarfstherapie mit Bypass-Präparaten um 90,8 %.^[3] In ATLAS-A/B bei Patienten ohne Hemmkörper betrug die Reduktion gegenüber Bedarfstherapie mit Faktorenkonzentraten 90 %.^[4]

Diese Ergebnisse beruhen auf dem ursprünglichen Schema von 80 mg monatlich. Unter dem neuen antithrombingesteuerten Schema (50 mg) sank in der Verlängerungsstudie ATLAS-OLE die Rate thrombotischer Ereignisse von 2,28 auf 0,82 pro 100 Patientenjahre, bei einer medianen jährlichen Blutungsrate von 3,7. Die verbesserte Sicherheit geht somit mit einer etwas geringeren Blutungskontrolle einher.^[1]