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DNA-Polymerase λ

Synonyme: DNA-Polymerase lambda, Pol λ
Englisch: DNA polymerase lambda

1 Definition

Die DNA-Polymerase λ (lambda) ist eine nicht-replikative Polymerase in Eukaryoten. Sie hat verschiedene Funktionen in der DNA-Reparatur, insbesondere in der Nicht-homologen Endverknüpfung und der V(D)J-Rekombination.

2 Genetik

Die DNA-Polymerase λ wird beim Menschen durch das Gen POLL codiert. Es befindet sich auf Chromosom 10 an Genlokus q24.32 und besteht aus 10 Exons.

3 Biochemie

Die DNA-Polymerase λ ist ein monomeres Protein mit einem Molekulargewicht von 66 kDA. Sie gehört zur X-Familie der DNA-Polymerasen (weitere Polymerasen sind hier DNA-Polymerase β und μ). Diese Enzyme haben eine ähnliche Struktur, jedoch unterschiedliche katalytische Eigenschaften. Sie besitzen keine Proofreading-Aktivität und sind fehleranfälliger als die replikativen Polymerasen. Die Fehlerrate von Polymerase λ ist zwar im Durchschnitt mit der der DNA-Polymerase β vergleichbar (10-3 bis 10-4), jedoch ist sie deutlich breiter gestreut und erkennt bestimmte Substrate sehr zuverlässig, während sie bei einigen Läsionen regelmäßig zu einzelnen Deletionen führt.[1]

Am N-Terminus des Enzyms befindet sich eine BRCT-Domäne, welche die Interaktion mit der DNA und anderen Proteinen ermöglicht. Wie die Polymerase β verfügt auch sie über eine zusätzliche Aktivität als Deoxyribose-5-phosphat-Lyase (dRP-Lyase). Diese 8 kDA große Domäne folgt der BRCT-Domäne.

4 Funktion

Im Vergleich zu der verwandten Polymerase β ist die Funktion der Polymerase λ schlechter charakterisiert. Sie ist hauptsächlich an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch die Nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) und der Strangneuverknüpfung in der V(D)J-Rekombination beteiligt.

4.1 NHEJ

Der Mechanismus der NHEJ erzeugt komapatible Enden, die wieder miteinander verbunden werden können. Hierbei können viele Schritte notwendig sein, da ein Ensemble an verschiedenen Beschädigungen und DNA-Termini auftreten können. Die DNA-Polymerase λ katalysiert hauptsächlich die Auffüllung von kurzen Lücken in der DNA und ist an Substraten aktiv, die ein 5'-Phosphat-Terminus besitzen.

4.2 V(D)J-Rekombination

Während der V(D)J-Rekombination ist die DNA-Polymerase λ an der Umlagerung des Gens für die schwere Kette beteiligt. Jedoch ist die B-Zell-Entwicklung durch eine defekte Polymerase λ nicht beeinträchtigt.

4.3 BER

Es konnte gezeigt werden, dass die Polymerase λ auch teilweise die Funktion der DNA-Polymerase β bei der Basenexzisionsreparatur ersetzen kann, wenn letztere defekt ist. Wenn beide Polymerasen mutiert sind, sind die betroffenen Zellen extrem sensitiv für oxidative DNA-Schäden.

4.4 Bypass von Läsionen

Die Struktur der Polymerase ermöglicht es ihr, auch Nukleotide gegenüber von bestimmten Läsionen einzusetzen. Beispielsweise kann sie sowohl cATP, also auch dCTP gegenüber der Modifikation 8-Oxoguanin verwenden. Dies ermöglicht zwar die Reparatur des Stranges, kann aber zusätzliche Mutationen einführen.[2]

5 Quellen

  1. Moon, A. F. et al. The X family portrait: structural insights into biological functions of X family polymerases. DNA Repair (Amst) 6, 1709-1725, doi:10.1016/j.dnarep.2007.05.009 (2007).
  2. Garcia-Diaz, M. & Bebenek, K. Multiple functions of DNA polymerases. CRC Crit Rev Plant Sci 26, 105-122, doi:10.1080/07352680701252817 (2007).

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